本研究由Kelly P.H. Nies博士（主要作者）与M. Eline Kooi博士（通讯作者）等来自荷兰马斯特里赫特大学医学中心、伊拉斯姆斯大学医学中心、英国诺丁汉大学、日本仓敷中央医院、德国慕尼黑大学医院等机构的国际团队合作完成。该研究成果以论文《Individualized MRI-Based Stroke Prediction Score Using Plaque Vulnerability for Symptomatic Carotid Artery Disease Patients (IMPROVE)》的形式，于2025年发表于美国心脏协会期刊 *Stroke*（第56卷，第2068-2078页）。
本研究属于脑血管疾病风险预测与精准医疗领域。针对的症状性颈动脉狭窄（symptomatic carotid stenosis），是导致缺血性卒中的重要原因。目前，临床决策（尤其是是否进行颈动脉血运重建，如内膜剥脱术）主要依赖于颈动脉狭窄程度（stenosis degree）这一单一标准，通常以≥50%或≥70%作为干预阈值。然而，大量临床观察发现，狭窄程度相同的患者，其未来发生同侧缺血性卒中的风险存在巨大差异。同时，现代药物治疗（optimal medical treatment, OMT）的进步已显著降低了卒中总体复发率，这使得依据数十年前临床试验数据制定的、仅基于狭窄度的决策标准可能不再是最优选择，可能导致部分高风险患者未得到及时干预，或部分低风险患者承受了不必要的手术风险。
在此背景下，探索能够更精准识别高危患者的预测模型成为临床迫切需求。斑块易损性（plaque vulnerability）被认为是卒中风险的关键决定因素。其中，斑块内出血（intraplaque hemorrhage, IPH）作为斑块不稳定、易破裂的标志，在磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）上可以清晰识别，并且已被多项研究证实是未来缺血性事件的强力独立预测因子，其风险比（hazard ratio, HR）甚至高于狭窄程度。因此，整合IPH这一影像学生物标志物与临床传统风险因素，构建个体化的卒中风险预测工具，有望优化现有临床决策路径。
然而，此前存在的几个预测模型（如ECST模型、SCAIL评分、Carotid-VASc评分）均存在局限，如基于过时的临床试验数据、事件数/变量比（events per variable, EPV）过低导致过拟合风险高、或外部验证表现不佳等。因此，本研究旨在开发一个新颖、稳健、基于当代医疗数据的临床预测模型，即“基于MRI斑块易损性的症状性颈动脉疾病患者个体化卒中预测评分（IMPROVE）”，以更准确地评估患者的个体化卒中风险，辅助临床进行更精细化的风险分层和治疗决策。
本研究是一项基于个体患者数据（individual patient data）的回顾性多中心队列研究，严格遵循了TRIPOD（Transparent Reporting of a multivariable prediction model for Individual Prognosis Or Diagnosis）指南。
1. 研究队列构建与数据收集： 研究者系统检索了截至2022年1月已发表的、对接受现代最佳药物治疗（OMT）的症状性颈动脉疾病患者进行颈动脉斑块MRI检查的研究，并邀请其参与数据共享。最终，研究汇集了来自全球5个独立前瞻性队列的数据，形成了开发数据集。这些队列的入组时间为2002年至2015年，随访持续至2020年。初始数据池包含794名患者。 入组标准包括：近期（个月）发生同侧短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack, TIA）、卒中或一过性黑矇（amaurosis fugax）；存在≥2mm厚度的颈动脉斑块，且狭窄程度为0-99%（根据NASCET标准）；接受了颈动脉斑块MRI检查以评估IPH状态；基线无心房颤动；未立即接受血运重建。所有患者均接受OMT（包括生活方式建议及他汀、抗血小板、血压控制等药物治疗）。 排除标准包括：索引事件为对侧或后循环卒中、颈动脉完全闭塞、随访期间发生双侧同时性卒中（可能为心源性栓塞）、IPH状态数据缺失、随访数据缺失。 经过筛选，最终用于模型开发的队列包含760名患者，总随访人年为1825年，中位随访时间为13.8个月。
2. 预测因子选择与定义： 研究团队基于先前文献报道的风险比和专家意见，预先筛选了候选预测因子。随后，通过咨询一个由17名国际专家组成的小组，对预测因子的重要性和临床可得性进行优先级排序，最终确定了5个核心预测因子用于模型构建： * 颈动脉狭窄程度：分为<50%、50-69%、70-99%三组。 * **斑块内出血（IPH）存在与否**：通过颈动脉斑块T1加权MRI判定，各中心根据本地协议（例如信号强度比>1.5或>1.2）进行判读。 * 最后一次事件的分类：分为“眼部事件”（一过性黑矇）和“脑部事件”（TIA或卒中）。 * 性别。 * 年龄（每增加10岁的风险）。 未纳入可能因OMT而改变的因素（如吸烟状态）或已假设因OMT而变异性低的因素（如他汀使用）。
3. 结局定义： 研究的预测结局是首次发生同侧缺血性卒中，定义为局灶性脑功能障碍综合征快速进展，持续时间>24小时或导致早期死亡，且无其他明显原因。
4. 统计分析与模型开发： * 数据处理：对少数缺失的狭窄程度数据（37例）采用链式方程多重插补法进行处理。 * 模型构建：考虑到EPV原则（本研究发生65例结局事件），最多可纳入6个预测因子。将选定的5个预测因子全部纳入Cox比例风险模型，以发生同侧缺血性卒中的时间为结局。 * 内部验证与校准：采用自助法（bootstrap）进行200次重抽样，以校正过度乐观，并估计模型性能的乐观度。通过计算一致性统计量（C statistic）评估模型的区分度（判别能力），通过校准曲线和校准斜率评估模型的校准度（预测风险与实际风险的一致性）。 * 风险计算：将模型系数转换为1年和3年同侧缺血性卒中风险的线性预测公式。考虑到临床实践中从事件发生到风险评估可能存在延迟，模型还计算了条件生存风险，即给定患者在评估前未发生卒中，在未来3年内的卒中风险。 * 风险分层与性能比较：为了说明临床应用，研究者将患者分为高风险和中等风险两组，阈值设定为IMPROVE预测的3年卒中风险的中位数（9.4%）。将此分层结果与“常规护理”（care-as-usual）场景（即指南推荐的以≥50%狭窄作为高风险标准）进行比较，计算并比较了两种方法的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值。
1. 基线特征与结局事件： 760名患者的平均年龄为72岁，68%为男性。狭窄程度分布为：<50%占48%，50-69%占27%，70-99%占25%。46%的患者MRI检测到IPH。在中位随访13.8个月期间，共发生65例主要结局事件（同侧缺血性卒中）。
2. IMPROVE模型的最终构成： 最终模型的各预测因子风险比（HR）如下： * 狭窄程度（以<50%为参照）：50-69%狭窄的HR为4.54 (95% CI, 2.46–8.38)；70-99%狭窄的HR为7.42 (95% CI, 3.45–15.95)。 * 存在斑块内出血（IPH）：HR为5.61 (95% CI, 2.92–10.77)。 * 最后一次事件为脑部事件（vs. 眼部事件）：HR为3.72 (95% CI, 1.11–12.52)。 * 男性：HR为1.26 (95% CI, 0.64–2.48)。 * 年龄（每增加10岁）：HR为1.14 (95% CI, 0.84–1.55)。 值得注意的是，IPH和狭窄程度是预测力最强的两个因子。
3. 模型性能： * 区分度：在开发数据集中，IMPROVE模型的C统计量为0.84 (95% CI, 0.78–0.88)。经过内部验证（自助法校正后），C统计量仅略微下降至0.82，表明模型具有优秀的区分能力。 * 校准度：校准曲线显示预测风险与观察到的风险高度一致，1年和3年风险的校准斜率分别为0.93和0.94，表明模型校准良好，无明显的错误校准。 * 个体风险示例：模型提供了具体的风险估算示例。例如，一名73岁男性，近期发生脑卒中，存在IPH且狭窄≥70%，其1年和3年卒中风险分别高达16.5%和51.6%。相反，一名同样73岁男性，狭窄≥70%但为眼部事件且无IPH，其3年风险仅为4.2%。这凸显了IPH和事件类型对风险的巨大影响。更重要的是，模型能识别出狭窄<50%但风险较高的患者：例如，一名73岁男性，脑部事件且IPH阳性，其3年风险为10.6%。
4. 风险分层与临床比较： 以9%的3年风险为界，将患者分为高风险（≥9%）和中等风险（%）组。 * 高风险组患者（n=396）的卒中发生率显著高于中等风险组。Kaplan-Meier生存曲线显示两组间无卒中生存率存在极显著差异（p<0.0001）。 * 与“常规护理”（以≥50%狭窄为高风险）相比，IMPROVE模型展现了更高的敏感性（92.6% vs. 80.6%）和相近但略高的特异性（54.2% vs. 52.9%）。 * 具体而言，在IMPROVE定义为高风险的患者中，有24.0%在随访期间发生了同侧缺血性卒中，高于“常规护理”定义的20.7%。同时，在IMPROVE定义为中等风险的患者中，仅有2.1%发生了卒中，远低于“常规护理”下被归类为非高风险（即狭窄<50%）患者中5.3%的卒中发生率。这表明IMPROVE能更准确地识别出真正的高危患者，同时也能筛选出狭窄程度虽高但实际风险较低的患者。
本研究成功开发并内部验证了IMPROVE评分模型。该模型整合了强有力的影像学生物标志物（MRI检测的IPH）、关键临床指标（狭窄程度、事件类型）和人口学特征（年龄、性别），能够为症状性颈动脉疾病患者提供个体化的同侧缺血性卒中风险估计。 其科学价值在于，首次在一个样本量充足（EPV符合要求）、基于当代OMT数据的多中心队列中，构建了一个高性能（C统计量0.82）且临床可行的卒中风险预测工具。它有力地证明了在风险评估中，必须超越单纯的狭窄程度，综合考虑斑块易损性。模型显示，IPH的存在对卒中风险的贡献极大，甚至可以逆转仅基于狭窄程度得出的风险判断（例如，IPH阳性的轻度狭窄患者风险可能高于IPH阴性的重度狭窄患者）。 应用价值方面，IMPROVE评分有望优化临床决策流程。它可以帮助识别出那些狭窄程度不重（如<50%）但因存在易损斑块而处于高风险的患者，这些人可能从更积极的干预（如血运重建或新型强化药物治疗）中获益。同时，它也能识别出狭窄程度虽高（70-99%）但斑块稳定、卒中风险较低的患者，从而可能避免不必要的手术。这为迈向症状性颈动脉疾病的精准、个体化管理提供了重要的工具。
文章也坦诚讨论了本研究的局限性：1）模型尚需在独立的外部队列中进行验证，这是其广泛临床应用前必不可少的步骤；2）受限于现有数据，模型中未包含其他可能的斑块特征（如溃疡）；3）尽管数据来自不同国家和MRI设备，增加了普适性，但不同中心在IPH判定标准上存在细微差异。未来随着更多数据可用，模型可进一步更新，纳入更多预测因子。 研究者强调，IMPROVE评分的具体风险阈值（如文中的9%）可根据临床目标（如选择手术患者或强化药物治疗患者）进行调整，高阈值可提高特异性，低阈值则提高敏感性。他们呼吁尽快开展外部验证研究，并基于IMPROVE进行决策分析和成本效益评估的随机对照试验，以最终证实其改善患者预后的临床价值。 IMPROVE模型代表了个体化卒中预防策略发展中的重要一步，通过整合先进的影像学与临床信息，为实现更精准的症状性颈动脉疾病管理提供了强有力的新工具。