羟氯喹视网膜病变中病理性基因突变与不良视力预后的相关性研究

作者及机构
本研究由国立阳明交通大学医学院眼科系的Hsun-I. Chiu、Hui-Chen Cheng等学者团队主导，合作单位包括台北荣民总医院眼科部。研究成果于2025年5月7日发表在期刊 *Ophthalmol Ther*（2025年第14卷，1465–1480页），标题为 *Pathologic Genetic Mutations May Correlate with Poor Visual Outcome in Patients with Hydroxychloroquine Retinopathy*。

学术背景

羟氯喹（Hydroxychloroquine, HCQ）和氯喹（Chloroquine, CQ）是治疗风湿性疾病的常用药物，但其视网膜毒性可导致不可逆的视力损伤。尽管停药后病变仍可能进展，但遗传因素在此过程中的作用尚不明确。既往研究表明，部分患者即使低剂量或短期用药仍出现视网膜毒性，提示遗传易感性可能参与其中。例如，ABCA4 基因突变与HCQ视网膜病变的关联曾被报道，但系统性研究不足。本研究旨在：（1）量化HCQ视网膜病变停药后的功能与结构进展率；（2）通过全外显子测序（Whole Exome Sequencing, WES）探索遗传突变与视力预后的相关性。

研究流程与方法

1. 患者纳入与临床评估

• 样本量：41例确诊HCQ视网膜病变患者（平均年龄61.1岁，97.5%为女性），平均随访3.3年。
  
• 排除标准：有视网膜色素变性（Retinitis Pigmentosa, RP）家族史或其他遗传性视网膜病变者。
  
• 临床数据：收集每日HCQ剂量（平均8.2 mg/kg）、累计剂量（平均1669 g）、用药时长（平均12.4年）及肾功能等指标。
  
• 眼科检查：包括最佳矫正视力（Best-Corrected Visual Acuity, BCVA）、眼底自发荧光（Fundus Autofluorescence, FAF）、谱域光学相干断层扫描（Spectral-Domain OCT, SD-OCT）及视野检查。
  

2. 功能与结构进展量化

• 功能进展：BCVA以LogMAR单位计算年进展率（平均0.065 LogMAR/年），视野指标（MD、PSD、VFI）通过Humphrey视野分析仪评估。
  
• 结构进展：
  
  • FAF：通过ImageJ软件量化低自发荧光区面积与视盘面积的比值（Hypoautofluorescent Area-to-Disc-Area Ratio, HDR），年进展率为2.16 HDR/年。
    
  • SD-OCT：测量椭圆体带（Ellipsoid Zone, EZ）和外界膜（External Limiting Membrane, ELM）的破坏长度，EZ年缩短19.57 μm。
    

3. 全外显子测序与遗传分析

• 基因筛选：对29例患者进行WES，聚焦917个与遗传性视网膜疾病相关的基因（如 *ABCA4*、*RP1*、*BEST1*）。
  
• 突变判定标准：结合CADD评分（≥25）和REVEL评分（≥0.7），依据美国医学遗传学学会（ACMG）指南分类致病性。
  
• 发现：9例（31%）携带致病突变，包括 SEMA4A c.232G>A、ABCA4 c.1531C>T等。
  

4. 统计分析

采用广义估计方程（Generalized Estimating Equations, GEE）模型分析遗传突变与视力预后的关联，调整年龄、HCQ剂量、肾功能等混杂因素。

主要结果

1. 功能与结构进展：

   • BCVA年下降0.065 LogMAR，晚期（SD-OCT分期4期）患者进展更快（0.14 LogMAR/年）。
     
   • FAF低荧光区面积扩大与高HCQ剂量（OR=17.659, p<0.001）和肾病（OR=7.285, p=0.007）显著相关。
     

2. 遗传突变与预后：

   • 携带致病突变者的不良视力风险（BCVA/12）显著增高（OR=17.402, p=0.024）。
     
   • 关键突变涉及光感受器功能（如 PDE6B 影响cGMP水解）和视网膜色素上皮（Retinal Pigment Epithelium, RPE）代谢（如 BEST1 调控离子转运）。
     

3. 特殊发现：

   • ABCA4 c.1531C>T（p.Arg511Cys）为已知致病突变，与Stargardt病相关，可能加剧HCQ毒性。
     
   • 新发现的 RP1 c.3841C>T（p.Arg1281Ter）可能通过破坏微管稳定性加重视网膜退化。
     

结论与意义

1. 科学价值：首次通过WES揭示HCQ视网膜病变的遗传易感性，明确 *SEMA4A*、ABCA4 等基因突变为独立风险因素。
   
2. 临床应用：
   
   • 建议对长期使用HCQ的患者进行基因筛查，尤其是高剂量或合并肾病患者。
     
   • FAF和SD-OCT可作为监测进展的核心工具。
     
3. 机制启示：突变基因多与脂褐素清除和光感受器稳态相关，提示HCQ可能加速遗传缺陷相关的代谢障碍。
   

研究亮点

1. 创新方法：结合纵向多模态影像（FAF、SD-OCT）与WES，量化进展率并定位遗传靶点。
   
2. 关键发现：31%患者携带致病突变，且突变类型与特定功能损害（如 RDHA12 突变导致氧化应激）直接关联。
   
3. 临床转化：研究为个性化监测策略（如高风险患者的更频繁筛查）提供了分子依据。
   

其他价值

• 局限性：样本量较小，未涵盖药物代谢基因（如CYP450）。未来需扩大队列并开展功能验证实验。
  
• 性别偏倚：女性占比高（97.5%），需进一步探索性激素对HCQ毒性的影响。
  

（全文约2000字）