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本文由Jie Luo、Hongyuan Yang和Bao-Liang Song撰写，分别来自武汉大学和澳大利亚新南威尔士大学，发表于2019年12月的《Nature Reviews Molecular Cell Biology》期刊。文章的主题是胆固醇稳态的机制与调控，详细探讨了胆固醇代谢的各个方面及其在多种生理和病理过程中的作用。

首先，文章回顾了胆固醇的生理和病理重要性。胆固醇是一种主要由哺乳动物细胞合成的脂质，主要存在于细胞膜中，调节膜的刚性、流动性和通透性。此外，胆固醇还与多种跨膜蛋白结合，帮助维持或改变其构象。胆固醇代谢紊乱与多种先天性人类疾病以及心血管疾病、阿尔茨海默病和癌症等获得性疾病密切相关。

文章详细介绍了胆固醇代谢的四个主要方面：合成、摄取、输出和储存。胆固醇的合成从乙酰辅酶A（acetyl-CoA）开始，涉及超过20种酶的协同作用，其中3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）和角鲨烯单加氧酶（squalene monooxygenase）是关键限速酶。胆固醇还可以通过饮食摄取，主要在小肠中通过Niemann-Pick C1-like 1（NPC1L1）蛋白吸收，随后以乳糜微粒的形式释放到血液中，最终被肝脏摄取。肝脏是胆固醇合成的主要场所，将内源性和外源性胆固醇以极低密度脂蛋白（VLDL）的形式输送到血液中，经过进一步加工生成低密度脂蛋白（LDL），通过受体介导的内吞作用被外周细胞摄取。

文章进一步探讨了胆固醇在细胞内的动态运输机制。胆固醇通过囊泡和非囊泡机制在不同细胞器之间运输，以完成其多功能性。多余的胆固醇可以通过被动或主动机制输出到脂质贫乏的载脂蛋白A-I（apoA-I）上，生成高密度脂蛋白（HDL）。过量的胆固醇还可以通过酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶（ACAT）酯化为胆固醇酯，储存在细胞质脂滴中或作为血浆脂蛋白的主要成分释放。

文章还详细介绍了胆固醇合成的调控机制。胆固醇合成是一个能量消耗巨大的过程，必须受到严格调控。胆固醇合成的关键调控因子包括固醇调节元件结合蛋白2（SREBP2），它是胆固醇合成的主要转录调节因子，以及两个限速酶HMGCR和角鲨烯单加氧酶。SREBP2的调控涉及多个层次，包括从内质网（ER）到高尔基体的转运、蛋白水解激活、蛋白水平和转录活性的调控等。HMGCR的稳定性受到胰岛素诱导基因（INSIG）蛋白的调控，而角鲨烯单加氧酶的降解则依赖于E3泛素连接酶MARCH6。

在胆固醇摄取方面，文章重点介绍了NPC1L1介导的胆固醇吸收和LDL受体（LDLR）介导的LDL内吞作用。NPC1L1是胆固醇吸收的关键介质，通过网格蛋白介导的内吞作用将胆固醇从肠腔吸收到细胞内。LDLR则负责从血液中摄取LDL颗粒，通过受体介导的内吞作用将LDL颗粒内化到细胞内。文章还介绍了LDLR的降解机制，包括由可诱导LDLR降解物（IDOL）和PCSK9介导的降解途径。

在胆固醇输出方面，文章介绍了ATP结合盒（ABC）转运蛋白家族成员ABCA1、ABCG1、ABCG5和ABCG8在胆固醇外排中的作用。ABCA1主要介导胆固醇向脂质贫乏的apoA-I转运，生成新生HDL颗粒。ABCG1则介导胆固醇向HDL和其他脂质受体的外排。ABCG5和ABCG8主要在肝细胞和小肠细胞中表达，介导胆固醇和植物固醇向胆汁和肠腔的外排。

最后，文章总结了胆固醇稳态的调控网络，强调了胆固醇代谢在多种生理和病理过程中的重要性。胆固醇代谢的紊乱不仅与心血管疾病相关，还与神经退行性疾病和癌症等多种疾病密切相关。文章通过详细阐述胆固醇代谢的各个方面及其调控机制，为理解胆固醇在健康和疾病中的作用提供了全面的视角。

本文的学术价值在于系统地总结了胆固醇代谢的最新研究进展，为相关领域的研究者提供了重要的参考。文章不仅详细介绍了胆固醇代谢的分子机制，还探讨了这些机制在疾病中的作用，为开发新的治疗策略提供了理论依据。