阴道微生物组与自发性早产的种族差异：一项大规模前瞻性队列研究

作者及机构
本研究由Shan Sun（北卡罗来纳大学夏洛特分校生物信息学与基因组学系）、Myrna G. Serrano和Jennifer M. Fettweis（弗吉尼亚联邦大学微生物与免疫学系）等来自美国多所高校和研究机构的团队合作完成，发表于2022年5月的mSystems期刊（Volume 7, Issue 3），论文标题为《Race, the Vaginal Microbiome, and Spontaneous Preterm Birth》。

学术背景
研究领域：本研究属于生殖健康与微生物组学的交叉领域，聚焦阴道微生物组（vaginal microbiome）与自发性早产（spontaneous preterm birth, sPTB）的关联。
研究动机：美国早产率存在显著种族差异，非裔女性早产率（14%）高于白人女性（10%）。尽管既往研究提示阴道微生物组可能与早产相关，但种族差异对微生物组结构的影响及其与早产的交互作用尚不明确。此外，阴道冲洗（douching）行为在非裔女性中更普遍，但其对微生物组和早产风险的影响未被系统评估。
研究目标：
1. 比较非裔与白人女性妊娠中期阴道微生物组的差异；
2. 分析微生物组特征（如乳酸菌丰度、α多样性）与sPTB的关联；
3. 探讨阴道冲洗行为如何调节种族与微生物组、微生物组与早产的关系。

研究流程与方法
研究对象：数据来源于“妊娠、感染与营养研究（PIN Study）”的嵌套病例对照样本，共纳入824名女性（非裔360人，白人464人），其中sPTB病例173例（非裔84例，白人89例），足月产对照651例。
样本处理：
1. 样本采集：妊娠24-29周时采集阴道后穹窿拭子，-70°C保存；
2. DNA测序：使用PowerSoil试剂盒提取DNA，通过Illumina MiSeq平台对16S rRNA基因V1-V3区测序，采用Stirrups算法进行物种注释；
3. 数据标准化：相对丰度经测序深度校正（公式：归一化丰度=原始读序数/样本总读序数×平均读序数）。
分析方法：
- 微生物组差异：通过Bray-Curtis距离计算β多样性，PERMANOVA评估种族、sPTB等因素对微生物组的影响；
- α多样性：Shannon指数衡量；
- 乳酸菌分类：以相对丰度>30%的物种定义“vagitype”（如L. crispatus型、L. iners型）；
- 统计模型：多变量逻辑回归调整种族、教育、BMI等混杂因素，计算sPTB的比值比（OR）。

创新方法：
1. 分层分析：按种族和阴道冲洗行为分层，揭示行为对微生物组-早产关联的修饰效应；
2. 交互作用检验：通过交互项评估种族是否改变乳酸菌与sPTB的关联强度。

主要结果
1. 种族差异：非裔女性阴道微生物组α多样性更高（p<0.001），L. iners丰度更高（p=0.002），L. crispatus丰度更低（p=0.001）（图1d）。PERMANOVA显示种族解释微生物组变异的1.8%（p=0.001）。 2. **sPTB关联**：sPTB组L. crispatus丰度显著低于足月组（OR=0.81，95%CI 0.70–0.94），但α多样性和L. iners无显著关联（图1e）。L. crispatus型vagitype的女性sPTB风险降低40%（OR=0.59，p=0.013）（图2d）。 3. **阴道冲洗的调节作用**： - **白人女性**：冲洗行为显著降低L. crispatus丰度（p=6.4e-4），增加α多样性（p<0.05），且消除微生物组与sPTB的关联（PERMANOVA p=0.39）； - **非裔女性**：冲洗行为未显著改变微生物组结构（p>0.05），但同样掩盖微生物组-sPTB关联（图3f）。
4. 社会因素影响：贫困、教育水平等社会因素与微生物组的关联强度（R² 1.8–5.2%）甚至高于sPTB（R² 0.45%），提示种族可能是社会因素的代理变量（图1c）。

结论与价值
科学意义：
1. 首次证实阴道冲洗行为可消除种族间微生物组差异，并削弱微生物组对sPTB的预测能力；
2. L. crispatus的保护作用独立于种族，提示其作为跨种族早产生物标志物的潜力；
3. 社会因素（如贫困）通过影响微生物组间接参与早产风险，呼吁未来研究需控制社会行为混杂。
应用价值：为早产高风险人群的微生物干预（如益生菌靶向L. crispatus）提供依据，同时强调减少阴道冲洗的公共卫生建议。

研究亮点
1. 大规模样本：迄今最大规模的阴道微生物组-sPTB种族分层研究；
2. 行为因素创新：首次系统评估阴道冲洗对微生物组-早产关联的修饰效应；
3. 方法学严谨：通过PERMANOVA、多变量模型和交互分析控制混杂，增强因果推断；
4. 社会视角：揭示种族差异背后的社会决定因素，超越传统生物学解释。

其他发现
- 乳酸菌功能差异：L. crispatus抑制BV相关菌群的能力强于L. iners，后者与Gardnerella共生可能促进微生态失调（引用文献30）；
- 研究局限性：横断面设计无法确定微生物组变化与早产的时序关系，需纵向研究验证。