糖尿病驱动的肠系膜脂肪组织病理重塑：巨噬细胞浸润与脂肪因子失衡的转录组学洞察

作者与机构
本研究的共同第一作者为Zi-Yuan Zou（上海交通大学医学院附属新华医院脂肪肝中心）和Yuandi Ma（中国科学院上海药物研究所），通讯作者为Cen Xie（中国科学院上海药物研究所）和Jian-Gao Fan（上海交通大学医学院附属新华医院）。研究发表于Journal of Hepatology 2025年卷，标题为“Diabetes-driven pathophysiological remodeling of mesenteric adipose tissue: transcriptomic insights into macrophage infiltration and adipokine dyshomeostasis”。

学术背景
肥胖和2型糖尿病（T2DM）是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）及其严重形式——代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的主要风险因素。尽管这些关联已被广泛认可，但其分子机制尚不明确。Boesch等通过单细胞RNA测序发现，脂肪组织巨噬细胞（ATM）异质性在MASLD中起关键作用，分为代谢活性巨噬细胞（MMACs）和血管相关驻留巨噬细胞（ResVAMs）两个亚群，且MASH进展与脂肪组织血管完整性受损相关。基于此，本研究提出假设：糖尿病可能通过内脏脂肪（尤其是肠系膜脂肪组织，MAT）的病理生理学变化加剧MASH。MAT作为连接肠道与肝脏的独特内脏脂肪库，其分泌的脂肪因子和代谢物直接通过门静脉循环进入肝脏，可能成为糖尿病相关MASH的核心调控者。

研究流程
1. 动物模型与样本采集
- 使用8周龄自发性糖尿病db/db小鼠（n=4）和对照db/m小鼠（n=4），饲养至16周后处死，采集MAT。
- 人类样本来自GEO数据库（GSE152517和GSE29231），分析糖尿病与非糖尿病患者的内脏脂肪组织（VAT）。

1. 转录组学分析

   • RNA测序：对小鼠MAT进行全转录组测序，通过主成分分析（PCA）显示糖尿病组与对照组显著分离（图1a）。
     
   • 功能注释：基因集富集分析（GSEA）显示糖尿病MAT中胰岛素抵抗通路显著上调（图1b），单样本GSEA（ssGSEA）揭示甘氨酸代谢、色氨酸代谢等通路紊乱（图1c）。
     
   • 免疫细胞浸润分析：通过“IOBR”R包解卷积分析，发现糖尿病MAT中巨噬细胞浸润增加（图s1b），而Th17细胞和细胞毒性T细胞减少（图s1c）。
     

2. 免疫组织化学验证

   • 对小鼠MAT进行F4/80和CD68免疫组化染色，证实糖尿病组巨噬细胞聚集形成“冠状结构”（CLS，图s1d-f），且ResVAMs和MMACs评分显著升高（图1h）。
     

3. 脂肪因子分析

   • 糖尿病MAT中瘦素（leptin, LEP）mRNA表达显著上调，神经调节蛋白4（neuregulin 4, NRG4）下调（图1g），提示脂肪-肝脏通讯失衡。
     

主要结果
1. 代谢紊乱：糖尿病MAT表现出胰岛素抵抗和代谢通路（如糖胺聚糖降解）失调，支持“代谢僵化”假说。
2. 免疫重塑：巨噬细胞浸润增加且以CLS形式聚集，ResVAMs和MMACs在糖尿病小鼠和人类VAT中均富集（图1f-h），但MMACs的积累与Boesch等报道的MASLD趋势相反，提示代谢疾病背景下巨噬细胞亚群的响应具有情境依赖性。
3. 脂肪因子失衡：瘦素过表达可能通过肝细胞OB-RB受体激活JAK2通路促进MASH，而NRG4下调削弱了其通过ERBB3/4抑制脂肪生成的作用，共同加剧肝脏损伤。

结论与意义
本研究首次揭示糖尿病通过MAT的代谢僵化、巨噬细胞浸润及脂肪因子失衡（瘦素/NRG4轴）驱动MASH的机制。科学价值在于：
1. 阐明MAT作为糖尿病相关MASH的关键枢纽；
2. 提出靶向脂肪因子平衡（如抑制瘦素或补充NRG4）的治疗策略；
3. 为代谢性疾病的跨物种研究提供范式。

研究亮点
1. 创新方法：结合小鼠模型与人类数据库（GSE152517/GSE29231），验证跨物种一致性；
2. 新发现：揭示糖尿病中MMACs与ResVAMs的差异性富集模式，挑战既往MASLD研究结论；
3. 临床潜力：瘦素/NRG4失衡可作为糖尿病相关MASH的生物标志物或治疗靶点。

其他价值
研究得到中国科技部重大专项（2023ZD0508700）和国家自然科学基金（82222071等）支持，数据将通过合理请求共享，体现学术透明性。补充材料详述实验协议（如IOBR分析流程），为后续研究提供技术参考。