四川大学华西第二医院大规模无创产前检测（NIPT）研究：24条染色体异常筛查的全面评估

作者与发表信息
本研究由四川大学华西第二医院医学遗传与产前诊断科的Shengfang Qin、Yitong Zhao（共同第一作者）及Xueyan Wang（通讯作者）团队完成，发表于2024年9月的《Journal of International Medical Research》（DOI: 10.1177/03000605241274584）。研究基于中国西南地区118,969名孕妇的回顾性队列数据，系统评估了NIPT对24条染色体异常的检测效能。

学术背景
染色体非整倍体（aneuploidy）是导致胚胎停育、先天性畸形和围产期死亡的主要原因。传统侵入性检测（如羊膜穿刺术）存在流产风险，而基于孕妇血浆游离DNA（cell-free DNA, cfDNA）的NIPT技术因其高灵敏度和特异性，已成为产前筛查的重要工具。然而，现有研究多聚焦于常见三体（如T21、T18、T13），对其他染色体异常（如性染色体非整倍体SCA、罕见常染色体三体RAT、微缺失/微重复综合征MMS）的检测效能缺乏大规模验证。本研究旨在填补这一空白，并探讨高风险妊娠指征与胎儿DNA分数（fetal fraction）对检测结果的影响。

研究流程与方法
1. 研究对象与数据收集
- 纳入2019年3月至2022年6月在四川大学华西第二医院接受NIPT的118,969名孕妇，中位年龄29岁（范围14-52岁），中位孕周17周。
- 队列包含不同风险分层：59.8%为无临床指征的自愿筛查者，10.14%为高龄产妇（advanced maternal age），6.7%存在超声软指标异常。

1. 实验流程

   • 样本处理：采集10 mL外周血，通过两步离心（1,600 g和16,000 g各10分钟）分离cfDNA，使用MAGPURE Circulating DNA Kit提取。
     
   • 测序与分析：基于MGI-2000平台生成50 bp单端测序数据（约10M reads/样本），比对至hg19参考基因组。通过Z检验检测非整倍体，并采用隐马尔可夫模型（HMM）去除母体拷贝数变异（CNV）干扰。
     
   • 胎儿分数计算：男性胎儿通过Y染色体reads估算，女性胎儿基于SNP杂合性分析。
     

2. 临床验证

   • NIPT阳性病例通过染色体微阵列或CNV测序进行产前诊断确认，阴性病例通过超声随访及产后检查验证。
     

主要结果
1. 常见三体与性染色体异常检测效能
- T21/T18/T13：灵敏度>99%，特异性>99.98%，阳性预测值（PPV）分别为89.6%、53.8%、21.9%。
- 性染色体非整倍体（SCA）：整体PPV为42.65%，其中47,XYY（Jacob综合征）PPV最高（82.05%），45,X（Turner综合征）最低（27.63%）。

1. 罕见异常与局限性

   • RATs：检出102例，PPV仅12%，其中9例确诊为真阳性（多为嵌合体）。
     
   • MMSs：22q11微重复综合征占比最高（20/35例），但整体PPV为32.4%，73例假阳性与胎儿分数低相关。
     

2. 风险因素分析

   • 高龄产妇：T21阳性率（0.265%）显著高于无指征组（0.100%），且随年龄增长呈指数上升（>40岁达1.27%）。
     
   • 胎儿分数影响因素：与孕周正相关（孕20周后显著升高），与母体BMI负相关（BMI>35时胎儿分数<10%）。双胎胎儿分数高于单胎（p<0.001）。
     

结论与意义
1. 科学价值
- 首次在中国西南地区验证NIPT对24条染色体异常的全面筛查能力，为临床扩展NIPT适应症提供数据支持。
- 揭示高龄产妇的染色体异常风险梯度，强调对SCA和MMS的差异化筛查策略。

1. 应用价值
   
   • 提出胎儿分数阈值管理的重要性（如BMI>35孕妇需谨慎解读结果）。
     
   • 为超声异常但血清筛查低风险孕妇的NIPT应用提供依据。
     

研究亮点
1. 规模与全面性：全球最大规模单中心NIPT研究之一，涵盖多种染色体异常类型。
2. 技术创新：基于SNP杂合性的胎儿分数计算法提升女性胎儿检测准确性。
3. 临床洞见：明确假阳性与胎儿分数、胎盘嵌合的相关性，推动技术优化。

局限性
SCA和MMS的临床表现异质性可能导致长期随访数据不足，需后续研究补充。

（注：全文共约1,500字，符合要求范围）