本文档是美国肾病学会官方期刊《CJASN》（Clinical Journal of the American Society of Nephrology）于2020年3月发表的一篇综述文章。文章标题为《Evaluation and Treatment of Acute Rejection in Kidney Allografts》（肾移植急性排斥反应的评估与治疗），第一作者及通讯作者为James E. Cooper，来自美国科罗拉多大学安舒茨医学分校肾科与高血压学部移植中心。本文旨在为照料移植受者的肾病专科医生提供一套评估免疫风险的现代方法，并总结近年来在急性移植物排斥反应诊断与治疗方面的最新进展。
本文的核心主题是，尽管过去五十年来，由于免疫抑制疗法的进步，肾移植后急性排斥反应的发生率已大幅下降，但它对移植肾长期存活仍有显著的负面影响，因此对于任何不明原因的移植物功能减退，急性排斥反应始终应是需要高度怀疑的鉴别诊断。文章系统性地阐述了急性排斥反应的现代风险因素、诊断金标准（病理活检）及其最新的巴夫（Banff）分类标准，并详细对比了T细胞介导排斥反应（T Cell–Mediated Rejection, TCMR）和抗体介导排斥反应（Antibody-Mediated Rejection, AMR）在机制、病理和治疗策略上的根本区别。
一、免疫风险评估的现代视角 文章开篇强调了术前与术后免疫风险评估对于预测和判断急性排斥反应概率的重要性。传统的风险评估因素包括群体反应性抗体（Panel Reactive Antibody, PRA）、再次移植、黑人种族和受者年龄等。然而，近期研究（如Wehmeier等人2017年的研究）表明，更具预测价值的因素是：对于AMR，是术前供体特异性抗体（Donor-Specific Antibody, DSA）的存在；对于TCMR，则是HLA错配程度。文章特别指出，术前DSA的风险等级取决于其特性：滴度强到需要脱敏治疗的患者中，约30%-50%会发生急性AMR；而低水平抗体在中短期内似乎不增加急性排斥风险。
在术后阶段，免疫风险主要受免疫抑制方案和药物暴露水平影响。目前美国的主流方案是使用兔抗胸腺细胞球蛋白（Rabbit Anti-Thymocyte Globulin, rATG）诱导，并联合他克莫司和霉酚酸酯维持治疗，这一方案与较低的急性排斥率相关。文章提及了调整免疫抑制方案对风险的影响：旨在减少钙调神经磷酸酶抑制剂（Calcineurin Inhibitor, CNI）暴露的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂策略通常伴随较高的急性排斥率；而使用较新的药物贝拉西普（Belatacept）进行无CNI的维持免疫抑制，则导致TCMR发生率较高，但能显著降低DSA的产生率。此外，作者引用了其所在研究组（Davis等人）的数据，指出移植后第一年内他克莫司平均谷浓度<8 ng/ml会增加DSA产生风险，浓度在4-6 ng/ml vs >8 ng/ml则与2.3倍的急性排斥风险增加相关。因此，临床评估移植物功能不全时，需结合患者年龄、免疫抑制药物浓度水平及依从性来综合判断免疫风险高低。
二、急性排斥反应的诊断：病理活检的金标准地位与巴夫分类的演进 文章明确指出，组织活检是诊断肾移植急性排斥反应的金标准。其适应症包括无法解释的急性移植物功能恶化，或存在提示急性排斥的生物标志物。活检组织的判读依据国际通行的巴夫分类标准。 * T细胞介导排斥反应（TCMR）：其诊断标准近年来变化不大，主要依据肾小管炎（tubulitis）和动脉内膜炎（vasculitis）的淋巴细胞浸润程度进行分级（Banff IA, IB, IIA, IIB, III类）。 * 抗体介导排斥反应（AMR）：其巴夫分类标准则经历了显著演变。早期（2000年代）诊断AMR要求同时具备三个特征：活动性组织损伤、管周毛细血管C4d沉积阳性、以及循环DSA阳性。然而，这一严格定义导致了AMR的漏诊，尤其考虑到抗体介导的损伤对移植物长期生存有严重影响。2013年的修订是重大转折点，基于多项研究表明存在一种C4d阴性的AMR表型，以及基因转录组学分析显示存在内皮细胞激活的分子标志，修订后的标准放宽了要求：诊断AMR仍需三条，但“抗体与内皮细胞相互作用的证据”这一条，可以是C4d阳性，或中度微血管炎症，或内皮细胞相关基因转录本表达增加，三者具其一即可。最新的2017年巴夫共识更进一步，在存在C4d阳性和微血管炎症的情况下，甚至不再强制要求检测到循环DSA，因为研究显示部分此类患者确实没有检测到DSA，而C4d假阳性率很低。
尽管活检是金标准，但其有创性、采样误差和病理判读差异促使了对非侵入性生物标志物的探索。文章回顾了尿液和血液中多种生物标志物（如CXCL9, CXCL10等）的研究，但指出其敏感性和特异性在不同研究间不一致。重点介绍了两个较新的方向：尿液微小RNA（miRNA，如miR-210）和供体来源的游离DNA（Donor-Derived Cell-Free DNA, cf-DNA）。特别是cf-DNA，多中心DART研究使其在2017年获得了医保报销资格，该研究显示cf-DNA水平用于排除AMR的阴性预测值高达96%（截断值1%），但其阳性预测值仅为44%，表明其在确诊方面尚有不足，尚不能替代活检。
三、急性排斥反应的治疗：分型而治与新兴疗法 治疗策略严格依赖于准确的病理分型和病变严重程度。任何未经治疗的临床急性排斥都会导致移植物加速失功。 * T细胞介导排斥反应（TCMR）的治疗：方案多年来变化不大。对于大多数Banff IA和IB级病变，大剂量静脉甲泼尼龙冲击（每日250-500mg，持续3-5天）通常是有效的。对于涉及血管的更严重病变（Banff II和III级），则需要T细胞清除疗法，最常用的是rATG（1.5 mg/kg，用5-7剂）。文章引用考克兰综述指出，在逆转TCMR方面，抗体疗法优于类固醇疗法。 * 抗体介导排斥反应（AMR）的治疗：与TCMR不同，近年来出现了许多新的治疗选择。标准治疗方案通常包括血浆置换（清除抗体）联合静脉注射免疫球蛋白（Intravenous Immunoglobulin, IVIG，具有多重免疫调节作用），酌情加用或不加用利妥昔单抗（Rituximab，清除B细胞）。文章详细讨论了几项关键研究：Lefaucheur等人的小型随机试验显示，血浆置换+IVIG+利妥昔单抗的强化方案在降低DSA和3年移植物存活率方面优于单用IVIG。而Sautenet等人的RITUX-ERAH试验未能证实加用利妥昔单抗的额外益处，但该研究因对照组大量交叉使用利妥昔单抗而难以解读。
对于标准治疗无效的难治性AMR，文章介绍了多种新药的探索： 1. 硼替佐米（Bortezomib）：蛋白酶体制剂，可诱导产生抗体的浆细胞凋亡。但作为单药使用对降低DSA负荷效果有限，联合方案效果不一。有病例系列显示其对罕见的浆细胞富集型急性排斥有效。 2. 依库珠单抗（Eculizumab）：抑制补体级联终末成分C5的单克隆抗体。一项小系列研究显示，在阳性交叉match移植后发生严重AMR的患者中，单用依库珠单抗或脾切除术效果不佳，但两者联合使用可避免移植物失功并减少移植肾小球病。 3. C1酯酶抑制剂（C1-inhibitor, C1-INH）：抑制补体经典途径的起始环节。两项小型初步研究显示其在治疗AMR方面可能有益，能改善肾功能并减少C4d沉积，但目前尚缺乏大规模随机对照试验的确切证据。 文章以示意图清晰展示了这些药物作用于抗体产生、清除及补体激活通路的不同环节。
四、亚临床排斥：干预的机遇与挑战 文章最后探讨了亚临床排斥，即在移植物功能稳定的患者中，通过协议活检或DSA筛查发现的免疫学损伤。亚临床TCMR在现代免疫抑制方案下发生率低（约5%），且对长期结果影响似乎不如亚临床AMR严重。相反，亚临床AMR与不良长期结局显著相关，是潜在的干预靶点。数据显示，约50%功能稳定但出现新发DSA的患者活检可发现亚临床AMR。然而，目前缺乏充分证据表明治疗亚临床AMR能改善临床病程。一项回顾性分析提示，接受治疗的亚临床AMR患者移植物丢失风险可能低于未治疗者，但结论尚需更多数据支持。
五、文章的价值与意义 这篇综述文章系统、全面地整合了截至2020年初肾移植急性排斥反应领域的关键知识。其核心价值在于： 1. 提供了清晰的临床路径：从风险分层、鉴别诊断指征，到活检病理分型的解读，再到基于分型的阶梯化治疗方案，为临床医生提供了从怀疑到处理的完整决策框架。 2. 反映了学科进展的动态性：重点阐述了AMR诊断标准的演变（从依赖C4d到认可C4d阴性表型，再到弱化DSA的强制要求），这体现了对该疾病本质认识的深化，对避免漏诊、及时干预至关重要。 3. 梳理了治疗选择的证据等级：客观评价了传统疗法（如激素、rATG、血浆置换/IVIG）和新药（如硼替佐米、依库珠单抗、C1-INH）的现有证据，指出了当前大多数AMR治疗研究存在样本量小、异质性高、缺乏高质量随机对照试验的局限性，为临床实践和研究方向提供了清醒的认识。 4. 提出了前瞻性问题：关于亚临床AMR的筛查与治疗，文章指出了其理论上的吸引力与现实证据的不足，明确了未来需要解答的关键临床问题。
James E. Cooper的这篇综述是肾移植领域临床工作者和研究人员的一份重要参考资料，它既巩固了急性排斥反应管理的经典原则，又及时纳入了诊断概念更新和治疗选择扩展的最新信息，强调了在急性排斥率已大幅降低的今天，精准诊断和分型治疗对于保护移植肾长期存活依然具有不可替代的核心价值。