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分子对接的艺术与科学

期刊:Annual Review of BiochemistryDOI:10.1146/annurev-biochem-030222-120000

本文是一篇关于分子对接(molecular docking)的综述文章,由Joseph M. Paggi、Ayush Pandit和Ron O. Dror共同撰写,发表在《Annual Review of Biochemistry》2024年第93卷上。文章详细介绍了分子对接的原理、应用、局限性以及未来的研究方向。分子对接是一种计算技术,用于预测小分子化合物与生物大分子(如蛋白质)的结合模式和结合能,广泛应用于药物发现和生物学研究中。

主要作者及机构

本文的主要作者包括Joseph M. Paggi、Ayush Pandit和Ron O. Dror,他们均来自斯坦福大学(Stanford University)的多个部门,包括计算机科学系、分子与细胞生理学系、结构生物学系以及计算与数学工程研究所。Ron O. Dror是本文的通讯作者,他的研究方向主要集中在计算生物学和药物设计领域。

学术背景与研究目的

分子对接是结构生物学和药物化学中的重要工具,能够预测小分子化合物与生物大分子(如蛋白质)的结合模式和结合能。随着计算方法的进步,尤其是基于物理的模型和机器学习方法的发展,分子对接在药物发现和生物学研究中的应用越来越广泛。本文旨在综述分子对接的工作原理、应用场景、当前局限性以及未来的研究方向,帮助研究人员更好地理解和使用这一技术。

分子对接的工作原理

分子对接的核心任务是通过计算预测小分子化合物与生物大分子的结合模式和结合能。具体来说,分子对接需要两个输入:目标分子的三维结构和待对接化合物的二维化学结构。输出则包括预测的结合模式和结合能。分子对接的过程通常分为两个主要步骤:打分函数(scoring function)采样过程(sampling procedure)

  1. 打分函数:打分函数用于评估给定结合模式的能量优势。大多数分子对接软件使用经验打分函数(empirical scoring function),这些函数通过实验数据拟合参数,以预测结合能。打分函数通常包括多个项,如静电相互作用、范德华力、氢键等,这些项的总和构成了打分函数的总分。

  2. 采样过程:采样过程用于搜索可能的结合模式,找到打分函数认为最有利的结合模式。采样过程通常包括对化合物的整体位置、取向以及内部构象的搜索。为了提高效率,现代分子对接软件通常使用启发式算法(如马尔可夫链蒙特卡洛、遗传算法等)来加速采样过程。

分子对接的应用

分子对接在药物发现和生物学研究中有多种应用,主要包括以下几个方面:

  1. 配体优化(ligand optimization):分子对接可以用于优化已知配体的结合亲和力和其他特性。通过预测的结合模式,研究人员可以直观地分析哪些化学修饰可能提高配体的结合能力或改善其药代动力学特性。

  2. 研究配体对靶标功能的影响:分子对接可以帮助研究人员理解配体如何影响靶标的功能。例如,通过对接激动剂和拮抗剂,研究人员可以揭示受体激活的结构基础。

  3. 虚拟筛选(virtual screening):虚拟筛选是分子对接的一个重要应用,用于从大量化合物库中筛选出潜在的结合配体。虚拟筛选的优势在于可以快速筛选大量化合物,且不需要实际合成这些化合物。近年来,随着“按需合成”化合物库的兴起,虚拟筛选的应用范围进一步扩大。

分子对接的局限性

尽管分子对接在许多情况下表现良好,但它仍然存在一些局限性。首先,分子对接的准确性依赖于目标分子的三维结构质量。如果目标分子的结合位点在未结合配体时发生塌陷,分子对接的准确性会显著下降。其次,分子对接在预测结合模式时,尤其是在没有实验数据支持的情况下,可能会出现误差。此外,分子对接在处理柔性受体时也面临挑战,因为柔性受体的构象变化会显著增加计算复杂度。

未来研究方向

为了提高分子对接的准确性和适用性,研究人员正在探索多种新的方法,主要包括:

  1. 分子动力学模拟(molecular dynamics simulation):分子动力学模拟可以更准确地模拟分子系统的动态行为,从而提高分子对接的准确性。特别是“化学计量”方法(alchemical methods)可以用于计算相似配体之间的相对结合自由能,显著提高了配体优化的准确性。

  2. 机器学习方法(machine learning approaches):机器学习在分子对接中的应用前景广阔。机器学习打分函数(MLSFs)通过从大量数据中学习,能够更准确地预测结合能。此外,机器学习还可以用于加速虚拟筛选过程,甚至直接生成与靶标结构兼容的化合物。

结论

分子对接作为一种强大的计算工具,已经在药物发现和生物学研究中取得了重要成果。尽管其准确性仍有待提高,但随着计算方法和实验技术的不断进步,分子对接的应用前景将更加广阔。未来的研究将继续推动这一领域的发展,使其在药物设计和生物学研究中发挥更大的作用。

亮点

本文的亮点在于全面综述了分子对接的工作原理、应用场景和局限性,并详细介绍了当前的研究进展和未来的发展方向。特别是,文章强调了机器学习和大规模虚拟筛选在分子对接中的潜力,为未来的研究提供了重要的参考。

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