本文档是一篇发表于 Nature Reviews Molecular Cell Biology 的综述文章，标题为《皮肤伤口愈合的细胞和分子机制》，作者是 Oscar A. Peña 和 Paul Martin，均来自英国布里斯托大学生物化学学院。这篇论文系统性地回顾了皮肤伤口愈合这一复杂生物学过程中的关键细胞行为、分子信号以及调控网络。

本文的主要目标是整合当前对皮肤伤口愈合不同阶段的理解，特别强调免疫细胞（尤其是先天性和适应性免疫细胞）在协调表皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞以及脂肪细胞、黑色素细胞、皮肤神经等较少被研究的细胞谱系行为中的核心作用。最终，希望通过深入理解这些机制，为开发预防疤痕形成和促进慢性难愈性伤口修复的新型疗法提供理论基础。

皮肤伤口愈合的阶段与核心过程

文章首先将经典的伤口愈合过程划分为几个相互关联又部分重叠的阶段：凝血块形成、炎症反应、新组织形成（包括再上皮化和肉芽组织形成）以及组织重塑与消退。每个阶段都涉及多种细胞类型的精确协同。 1. 凝血块形成：皮肤受损后首要任务是快速封闭创面，防止体液流失和病原体入侵。血小板激活和凝血级联反应导致纤维蛋白网形成，暂时性“堵住”伤口。血小板脱颗粒释放多种可溶性效应分子（如TGF-β， PDGF， VEGF等），为后续修复阶段提供早期信号。值得注意的是，炎症反应与凝血过程在伤口部位存在相互激活的关联。 2. 再上皮化：这是恢复皮肤屏障功能的关键步骤。文章详细描述了伤口边缘表皮细胞（主要是角质形成细胞）的迁移和增殖行为。研究发现，增殖区位于迁移前沿后方，其宽度随伤口大小而变化。细胞增殖的驱动涉及接触抑制的解除（可能通过机械敏感受体Piezo1感知张力变化）以及多种生长因子信号（如FGF7， EGF， TGFα， HGF）的刺激。除了增殖，表皮细胞还经历深刻的转录组和表观遗传学改变，例如早期转录因子（c-Fos， c-Jun）的激活以及Polycomb组蛋白修饰的去除，从而激活修复相关基因。再上皮化的成功不仅依赖细胞分裂，更取决于细胞迁移能力。这涉及整合素表达谱的转换（例如β1整合素对迁移至关重要）、蛋白酶（如MMP1）的产生以清除路径、以及细胞间连接的松动（部分上皮-间质转化，由Ephrin B1/Eph信号介导），使表皮细胞能够灵活地重新排列并向前推进。此外，伤口边缘上皮细胞还会启动一系列保护机制（如激活抗氧化转录因子NRF2和DNA修复蛋白GADD45），以抵御炎症环境产生的活性氧等损伤。 3. 伤口炎症反应：这是贯穿修复过程的核心调节力量。 * 损伤信号：皮肤屏障破坏会立即释放病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs），它们被免疫细胞上的模式识别受体（如TLRs， RAGE）识别，触发趋化因子和促炎细胞因子的产生。此外，损伤还引发快速的钙离子波和活性氧（如H2O2）生成，这些信号在组织内传播，远程引导免疫细胞向伤口募集。 * 中性粒细胞：是最早到达伤口的免疫细胞。它们通过趋化作用（受CXCL8， LTB4等信号引导）被招募，并在伤口部位通过释放活性氧、形成中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）来执行杀菌功能。在健康愈合中，完成任务的中性粒细胞主要通过巨噬细胞的胞葬作用被清除，部分也可能通过“反向迁移”离开伤口。然而，在糖尿病等慢性伤口中，中性粒细胞持续存在和过度NETs释放会阻碍愈合。 * 巨噬细胞：是伤口愈合的“总指挥”，功能高度异质且动态变化。早期，伤口巨噬细胞呈现促炎表型（常称为M1型），负责吞噬病原体和碎片。随着修复进行，巨噬细胞在IL-4， IL-13等信号以及胞葬凋亡中性粒细胞的作用下，转变为促消退/修复表型（常称为M2型）。巨噬细胞通过分泌多种信号分子（如VEGFA， Wnt， TGFβ， PDGF）来协调血管生成、成纤维细胞活化及细胞外基质沉积。研究表明，在修复的不同阶段清除巨噬细胞会产生截然不同的后果：早期清除影响血管生成和再上皮化，晚期清除则导致血管出血和闭合延迟，凸显了其功能的时空调控性。 4. 伤口血管生成和淋巴管生成：为修复中的组织提供氧气和营养。血管内皮生长因子A（VEGFA）是主要的促血管生成因子，由伤口上皮细胞和巨噬细胞产生。活体成像研究（如在斑马鱼中）揭示了巨噬细胞在血管生成中的精细调控作用：它们先驱离抑制血管生长的中性粒细胞，然后紧密伴随新生血管芽并表达VEGFA；后期则促进血管的修剪和成熟。淋巴管的重建对于清除组织水肿和免疫监视同样重要，主要由VEGFC/VEGFD通过VEGFR3信号驱动。

其他免疫细胞在伤口愈合中的作用

除了中性粒细胞和巨噬细胞，文章还阐述了其他免疫细胞谱系的贡献： * γδ T细胞：小鼠皮肤中的树突状表皮γδ T细胞在感知损伤后形态改变并激活，通过分泌FGF7， FGF10， IGF1等生长因子促进角质形成细胞增殖和再上皮化，其缺失会严重延迟愈合。它们还可能分泌FGF9诱导毛囊新生。 * 调节性T细胞（Treg）：存在于皮肤中，在损伤后聚集于伤口，有助于抑制过度炎症、促进修复完成，并可能影响疤痕形成。 * B细胞：某些B细胞亚群（如小鼠B1细胞）可能通过分化为吞噬细胞或调节炎症反应来促进愈合。 * 2型固有淋巴细胞（ILC2s）：在IL-33依赖的反应中被激活，对皮肤损伤后的再上皮化有促进作用。

其他细胞类型对皮肤修复的贡献

文章特别关注了一些传统上研究较少的细胞谱系： * 脂肪细胞：伤口附近的脂肪细胞会发生脂解，释放脂肪酸进入伤口床，可能具有营养和激活巨噬细胞的功能。前脂肪细胞可分化为成熟脂肪细胞填充伤口。有证据表明，脂质耗尽的脂肪细胞可能去分化为成肌纤维细胞样细胞，参与细胞外基质分泌，但其转分化能力仍存在争议。 * 黑色素细胞：炎症反应可招募黑色素细胞及其前体到伤口，导致色素沉着。这种招募依赖于炎症细胞（如巨噬细胞），且M2型巨噬细胞可能促进黑色素合成。表皮细胞分泌的Wnt信号也可能促进黑色素细胞的生成。 * 皮肤神经支配：神经及其支持细胞（如施万细胞）在修复中起作用。去神经支配会损害愈合，可能与成肌纤维细胞分化失败有关。损伤可激活神经胶质细胞，后者去分化并提供营养信号。反过来，伤口也可能诱导神经过度生长（超神经支配），神经生长因子如NT3可能参与此过程。

疤痕形成的机制

文章深入探讨了疤痕（纤维化）形成的细胞和分子基础。成纤维细胞是疤痕胶原的主要沉积者，但其群体具有异质性。研究表明，不同解剖层次和发育起源的成纤维细胞对疤痕的贡献不同（例如，表达Engrailed 1的成纤维细胞是疤痕的主要贡献者）。炎症，尤其是巨噬细胞，是驱动纤维化的关键。巨噬细胞通过分泌Wnt， TGFβ， PDGF等信号，促使成纤维细胞活化为具有收缩能力的成肌纤维细胞，并上调如骨桥蛋白、赖氨酰羟化酶2等疤痕效应分子。此外，组织力学在疤痕形成中扮演重要角色。机械力可通过FAK–ERK–MCP1等信号通路增强炎症和纤维化。针对机械转导（如YAP/TAZ信号）的干预，在动物模型中显示出减轻疤痕的潜力。与疤痕形成形成对比的是，某些生物（如非洲刺毛鼠）或胚胎期伤口能够实现无疤痕的再生性愈合，这与炎症反应较弱、成肌纤维细胞持续时间短等因素有关。

理解伤口愈合的新工具与方法

文章展望了新技术如何推动领域发展： * 成像技术与数学建模：活体成像技术（如共聚焦、多光子、光片显微镜）结合遗传荧光标记，使得在斑马鱼、果蝇乃至小鼠中实时观察细胞行为成为可能。对这些大量成像数据的分析，催生了机器学习和数学建模的应用。例如，使用贝叶斯推断分析果蝇巨噬细胞趋化行为，以推断伤口信号的性质；或利用人工智能模型预测胶原交联是驱动疤痕形成的关键速率限制因素。 * 组学与个性化医疗：单细胞RNA测序等组学技术正在揭示伤口微环境中各细胞谱系的分子特征和动态变化轨迹。分析这些大数据集的新算法能够推断细胞间的通讯网络。更前沿的是，利用人类群体健康数据研究伤口愈合效率的遗传变异，有望识别影响愈合和疤痕形成的关键基因，为开发针对个体遗传背景的个性化治疗策略铺平道路。

结论与展望

总结而言，该综述系统阐述了皮肤伤口愈合是一个由多种细胞类型（特别是免疫细胞）通过复杂分子信号网络精心协调的动态过程。我们对再上皮化、炎症、血管生成和疤痕形成等关键阶段的机制有了深入的了解。免疫细胞（如巨噬细胞）对其他细胞谱系行为的调控是决定愈合结局的核心。尽管成人皮肤修复通常以疤痕告终，但对无疤痕再生机制（如在胚胎或特定物种中）的探索，以及从其他高再生能力器官（如肝脏）中汲取的经验，为改善人类皮肤修复质量提供了希望。未来，结合先进的成像、组学、数学建模和人群遗传学研究，将不仅能深化我们对基础机制的理解，更将直接推动针对疤痕和慢性伤口的创新疗法的开发，最终实现从基础科学向临床获益的转化。

本文的意义与价值

这篇综述的价值在于： 1. 系统性整合：全面梳理了皮肤伤口愈合领域从经典知识到最新前沿的发现，提供了一个完整、连贯的知识框架。 2. 强调免疫核心作用：超越了将免疫细胞视为单纯“清道夫”或“防御者”的传统观点，深刻阐明了其作为愈合过程“总指挥”的调控功能。 3. 关注非经典细胞：将脂肪细胞、黑色素细胞、神经等“配角”纳入核心叙事，拓宽了对修复过程复杂性的认识。 4. 连接机制与病理：明确将分子细胞机制与疤痕形成、慢性难愈这两种主要临床病理结局联系起来，指明了基础研究的临床转化方向。 5. 展望技术前沿：介绍了成像、组学、建模等新兴技术如何革新研究范式，并前瞻性地提出个性化医疗的可能性，为领域未来发展提供了路线图。 因此，这篇文章不仅是面向细胞和发育生物学、免疫学、皮肤病学等领域研究人员的权威参考，也为从事再生医学、生物工程和临床创伤治疗的科研人员与医生提供了重要的理论依据和灵感来源。