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MACE-OFF：有机分子短程可迁移机器学习力场的突破性进展

一、研究团队与发表信息
本研究由剑桥大学工程实验室Dávid Péter Kovács、J. Harry Moore（共同一作）领衔，联合瑞士国家超级计算中心、伦敦大学学院等机构的多位学者合作完成，于2025年5月19日发表于《Journal of the American Chemical Society》（JACS），标题为《MACE-OFF: Short-Range Transferable Machine Learning Force Fields for Organic Molecules》。

二、学术背景与研究目标
传统经验力场（Empirical Force Fields）在生物分子模拟领域主导了50余年，但其精度和可迁移性（Transferability）受限于参数化方法，难以实现第一性原理级别的预测。近年来，机器学习力场（ML Force Fields）虽在材料化学中表现出色，但针对生物有机体系的模拟仍面临挑战——需平衡大尺度长时间模拟的效率与精度。
本研究旨在开发名为MACE-OFF的短程可迁移机器学习力场系列，专注于有机分子（涵盖H、C、N、O等10种关键元素），通过高阶等变消息传递架构（Equivariant Message-Passing Architecture）提升力场的准确性、稳定性及计算效率，最终实现从分子晶体到蛋白质体系的跨尺度模拟。

三、研究流程与方法
1. 模型架构设计
- MACE框架：基于两层的图神经网络（Graph Neural Networks），通过局部环境截断（Cutoff Radius 4.5–6.0 Å）定义原子相互作用，利用球谐函数（Spherical Harmonics）和Clebsch-Gordan系数构建等变特征，最高支持四体相互作用（4-Body Terms）。
- 能量分解：总势能分解为原子位点能量（Atomic Site Energies），通过可学习的径向函数和乘积基（Product Basis）实现多体特征耦合。

1. 训练数据构建

   • 核心数据集：采用SPICE数据集v1（95%训练/验证，5%测试），包含中性有机分子的ωB97M-D3(BJ)/def2-TZVPPD级别量子力学计算数据（能量与力）。
     
   • 数据增强：
     
     • 从QMUGS数据集中选取50–90原子分子，补充分子内非键相互作用数据；
       
     • 添加50分子量级的水团簇数据，提升溶剂化建模能力；
       
     • 引入SPICE v2的20.8万组溶剂化PubChem分子和氨基酸-配体对构型。
       

2. 模型训练与优化

   • 三种规模模型：小型（MACE-OFF23(s)）、中型（MACE-OFF23(m)）和大型（MACE-OFF23(l)），通过调整通道数（k=96–192）和角动量截断（Max l=0–2）控制计算成本。
     
   • 损失函数：联合优化能量与力的均方根误差（RMSE），采用PyTorch实现，支持LAMMPS和OpenMM接口。
     

3. 验证与基准测试

   • 气相声子扫描：在TorsionNet-500和联芳基片段（Biaryl Fragments）数据集上，MACE-OFF23(l)的扭转势垒误差仅0.25 kcal/mol，优于ANI-1ccx和GFN2-xTB。
     
   • 凝聚相性质：
     
     • 分子晶体：23种晶体升华焓预测的MAE为1.8 kcal/mol，与DFT泛函相当；
       
     • 有机液体：密度和汽化热的平均绝对误差分别为0.09 g/cm³和2 kcal/mol；
       
     • 水溶液：扩展截断至6 Å的MACE-OFF24(m)将水密度误差从20%降至2%。
       
   • 生物分子模拟：
     
     • 丙氨酸三肽（Ala3）自由能面与Amber14sb力场一致，J耦合常数吻合实验；
       
     • 十五聚丙氨酸（Ala15）在200 ps内自发折叠为α/310螺旋；
       
     • 全溶剂化蛋白质Crambin（1.8万原子）的1.6 ns模拟显示结构稳定，振动谱与实验一致。
       

四、主要结果与逻辑链条
1. 测试集误差分析：中型模型在SPICE测试集上原子能量误差0.5–1.0 meV/atom，分子间力误差5–15 meV/Å，显著低于化学精度阈值（43 meV）。
2. 可迁移性验证：未参与训练的三肽测试集误差与训练集相当，证明模型可外推至更大体系。
3. 计算效率：在NVIDIA A100 GPU上，中型模型对600原子液体模拟速度达1.1×10⁶步/天，大型模型仍保持2.8×10⁵步/天的实用性能。

五、研究结论与价值
MACE-OFF系列首次证明了纯短程力场在有机分子多尺度模拟中的可行性：
- 科学价值：揭示了高阶等变架构对分子间相互作用的精确建模能力，为下一代力场设计提供范式；
- 应用价值：以DFT级别的精度实现生物大分子模拟，为药物设计（如构象搜索）和材料科学（如晶体预测）提供新工具。

六、研究亮点
1. 创新架构：通过可扩展的多体乘积基和严格的旋转等变性，解决了传统ML力场在非平衡构型下的泛化问题。
2. 数据策略：结合小分子量子数据与大分子动力学构型，突破了训练数据尺度的限制。
3. 性能突破：在保持量子精度的同时，计算效率比ANI-2x提升一个数量级。

七、其他价值
- 开源生态：模型代码（GitHub: acesuit/mace）与数据集（SPICE v1/v2）公开，支持社区扩展；
- 硬件适配：优化的CUDA_MACE库利用张量核心（Tensor Cores）加速，实现弱/强扩展（Scaling）测试。

该研究通过方法论创新与系统性验证，为机器学习力场在生物有机体系中的应用树立了新标杆，其开源策略将进一步推动领域协作与发展。