西南医科大学团队发现白藜芦醇通过抑制铁死亡延缓椎间盘退变的新机制

作者及发表信息
本研究由西南医科大学附属中医医院的Hong Wang、Feilong Li、Shenjing Ci、Zongchao Liu等团队共同完成，通讯作者为Pandeng Hao和Zongchao Liu。研究成果发表于2025年8月的《Cell Biochemistry and Biophysics》期刊（DOI: 10.1007/s12013-025-01874-4）。

学术背景
椎间盘退变（Intervertebral Disc Degeneration, IVDD）是导致慢性腰背痛（Low Back Pain, LBP）的主要病因，目前临床治疗仅能缓解症状，无法逆转退变进程。近年研究发现，铁死亡（Ferroptosis，一种铁依赖性脂质过氧化驱动的细胞死亡形式）与IVDD密切相关，但其分子机制尚不明确。本研究旨在通过生物信息学筛选IVDD中铁死亡的关键靶点，并验证天然化合物白藜芦醇（Resveratrol）的干预效果，为临床治疗提供新策略。

研究流程与方法
1. 生物信息学分析
- 数据来源：从GEO数据库获取IVDD患者基因表达数据集（GSE34095和GSE150408），结合GeneCards和CTD数据库筛选IVDD相关基因。
- 关键步骤：
- 差异基因分析：使用SangerBox 3.0平台进行批量效应校正和差异表达基因（DEGs）筛选（阈值：1.2倍变化，p<0.05）。
- 加权基因共表达网络（WGCNA）：构建基因模块，筛选与IVDD最相关的模块（蓝色模块和绿黄模块）。
- 铁死亡基因交集：从FerroDB数据库提取铁死亡相关基因，与IVDD基因集取交集，获得430个IVDD-铁死亡关联基因（IFGD）。
- 蛋白互作网络（PPI）：通过STRING数据库和Cytoscape插件CytoHubba筛选核心靶点，最终锁定6个关键基因：GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）、TFRC（转铁蛋白受体）、SLC7A11（系统Xc−转运体）、HIF1A（缺氧诱导因子1α）、IL6和IL1B。

1. 分子对接与药物预测

   • 使用AutoDockTools和AutoDock Vina对白藜芦醇与核心靶点进行半柔性对接，结合能均低于0 kcal/mol（如GPX4：-5.4 kcal/mol，TFRC：-6.6 kcal/mol），表明白藜芦醇与靶点结合稳定。
     

2. 体外实验验证

   • 细胞模型：用人髓核细胞（NPCs）构建LPS诱导的IVDD模型，分为正常组、模型组和白藜芦醇治疗组。
     
   • 检测方法：
     
     • 透射电镜（TEM）：模型组线粒体呈现铁死亡特征（基质密度增高、嵴断裂），白藜芦醇组显著改善。
       
     • Western Blot和qPCR：模型组GPX4和SLC7A11表达下调，TFRC、HIF1A、IL6和IL1B上调；白藜芦醇逆转此趋势。
       

3. 体内实验验证

   • 动物模型：SD大鼠尾椎穿刺法构建IVDD模型，30天后通过DR成像和Masson染色确认退变成功。
     
   • 免疫组化：模型组GPX4和SLC7A11表达降低，炎症因子（IL6、IL1B）和HIF1A升高，与体外结果一致。
     

主要结果
1. 生物信息学：铁死亡通路是IVDD的核心信号通路，GPX4、TFRC等6个基因构成关键调控网络。
2. 体外实验：白藜芦醇通过上调GPX4和SLC7A11、抑制TFRC和炎症因子，显著减轻NPCs铁死亡。
3. 体内实验：IVDD大鼠模型中，白藜芦醇干预后椎间盘高度指数（DHI）改善，退变程度减轻。

结论与意义
本研究首次系统揭示铁死亡在IVDD中的核心作用，并证实白藜芦醇通过调控GPX4/TFRC/HIF1A轴抑制铁死亡，延缓IVDD进展。其科学价值在于：
1. 机制创新：提出“铁死亡-炎症-ECM降解”的IVDD病理新轴。
2. 治疗靶点：为临床开发靶向铁死亡的药物（如白藜芦醇衍生物）提供依据。
3. 方法学贡献：整合生物信息学、分子对接和多组学实验，建立IVDD研究范式。

研究亮点
1. 多学科交叉：首次将铁死亡机制引入IVDD研究，填补领域空白。
2. 转化潜力：白藜芦醇作为天然化合物，安全性高，具临床转化前景。
3. 技术创新：开发基于WGCNA和分子对接的靶点筛选流程，可推广至其他退行性疾病研究。

局限与展望
需进一步在大型动物模型中验证白藜芦醇的长期疗效，并探索其与其他通路（如自噬）的交互作用。