ABCA4相关Stargardt病基因治疗研究进展综述报告

作者及发表信息
本文由刘欣雨、刘泽浩、崔金利共同撰写，林英（中山大学中山眼科中心）与罗燕（中山大学）担任通信作者，发表于《眼科学报》（Yan Ke Xue Bao）2024年第39卷第7期。研究获广州市科技计划项目、中山大学本科教学质量工程项目及白求恩·朗沐中青年眼科科研基金支持。

研究背景与主题
Stargardt病（Stargardt disease type 1, STGD1，OMIM#248200）是最常见的遗传性黄斑营养不良疾病，由ABCA4基因突变引发，表现为儿童晚期或成年早期的进行性视力损害。目前尚无有效疗法，基因治疗因其针对单基因遗传病的潜力成为研究热点。本文综述了STGD1基因治疗的最新进展，重点探讨载体技术、临床试验及未来方向。

主要观点与论据

1. ABCA4基因的分子机制与治疗挑战
- 致病机制：ABCA4基因编码的蛋白负责视黄醛代谢，突变导致毒性脂褐素（A2E）在视网膜色素上皮（RPE）积累，引发光感受器细胞死亡。
- 治疗难点：ABCA4基因序列过长（6.8 kb），且需特异性靶向光感受器细胞，现有载体如腺相关病毒（AAV）运载能力有限（仅4.7 kb）。

2. 基因治疗载体技术的突破
- 双AAV载体策略：通过分装ABCA4基因至两个AAV载体，在宿主细胞内重组。Colella等在小鼠和猪模型中验证其有效性，但表达效率低于单AAV载体，且可能产生副产物（如错误剪接蛋白）。
- REVERT技术：Riedmayr团队开发的mRNA反式剪接技术，通过玻璃体腔注射实现全长ABCA4高效表达，避免免疫原性风险。
- 慢病毒载体：基于马传染性贫血病毒（EIAV）的Stargen载体（SAR422459）在Ⅰ/Ⅱa期临床试验中显示安全性，但27%治疗眼出现RPE萎缩加重，疗效待验证。

3. 非病毒载体与替代疗法
- 纳米颗粒：ECO/pRho-ABCA4纳米颗粒通过pH敏感脂质递送全长基因，小鼠模型中显著减少A2E积累。添加SV40增强子或S/MAR序列可提升表达持续性。
- 光遗传学：多特征性视蛋白（MCO-I）通过AAV载体使双极细胞感光，Ⅱ期临床试验（NCT05417126）初步显示患者视力改善3 dB。
- 反义寡核苷酸（AON）：针对剪接突变（如c.5461-10T>C）设计的QR-1011可修复mRNA剪接错误，在患者类器官中恢复ABCA4表达。

4. 个性化治疗探索
- 针对罕见突变（如c.6817-713A>G）的AON方案在成纤维细胞和光感受器前体细胞（PPC）中验证有效性，为精准医疗提供可能。

研究意义与价值
1. 科学价值：系统梳理了STGD1基因治疗的载体局限与技术突破，如双AAV、REVERT和纳米颗粒的设计逻辑，为大基因递送提供方法论参考。
2. 临床价值：总结了多项临床试验（如EIAV-ABCA4、MCO-I）的安全性与疗效数据，指导未来治疗策略优化。
3. 未来方向：强调载体效率与安全性的平衡，以及针对罕见突变的个性化疗法开发。

亮点总结
- 技术创新：REVERT技术突破AAV容量限制，纳米颗粒实现非病毒高效递送。
- 临床转化：光遗传学与AON疗法从实验室走向临床试验，展现应用潜力。
- 全面性：涵盖病毒/非病毒载体、基因编辑与剪接修复，为研究者提供多维度参考。

本文为STGD1的基因治疗研究奠定了综述基础，并指明了从基础研究到临床落地的关键路径。