类型a：原创性研究报告
研究团队与发表信息
本研究由Yanqiu Wang（陆军军医大学新桥医院骨科/西藏军区第953医院骨科）、Lu Tan（陆军军医大学新桥医院骨科，共同通讯作者）、Yi Yang（陆军军医大学基础医学院实验中心）等团队合作完成，发表于Nature Communications（2025年10月29日接收）。论文标题为《Targeting the ROS-ferroptosis-inflammation cycle with a nanozyme-functionalized hydrogel for intervertebral disc repair》。
学术背景与研究目标
科学领域：本研究属于生物材料与组织工程领域，聚焦椎间盘退变（Intervertebral Disc Degeneration, IDD）的治疗。IDD是导致慢性腰背痛（Low Back Pain, LBP）的主因，其病理机制涉及活性氧（ROS）累积、铁死亡（ferroptosis）和慢性炎症的恶性循环。现有临床手段（如手术或抗炎药物）仅能缓解症状，无法逆转退变进程。
研究动机：
1. 病理机制：IDD中，髓核细胞（Nucleus Pulposus Cells, NPCs）因ROS过量导致氧化应激，触发铁死亡（一种铁依赖的脂质过氧化性细胞死亡）和炎症因子（如IL-6）释放，最终破坏细胞外基质（ECM）稳态。
2. 治疗挑战：传统抗氧化剂（如CeO₂纳米酶）因氧化还原循环易被破坏而失效，且缺乏靶向性。
研究目标：开发一种纳米酶功能化水凝胶（PG@MBC），通过以下机制修复IDD：
- 长效抗氧化：利用黑磷（BP）修饰的CeO₂纳米酶（BP@CeO₂）维持Ce³⁺/Ce⁴⁺自循环，增强ROS清除能力；
- 抗炎与抗铁死亡：抑制IL-6/STAT3信号轴；
- 仿生递送：NPC膜包覆纳米酶（MBC）提升靶向性，ROS响应性水凝胶实现局部缓释。
研究流程与实验方法
1. 纳米酶合成与表征
- 材料制备：通过液相剥离法合成BP纳米片，原位生长CeO₂形成BP@CeO₂纳米酶，进一步用NPC膜包覆获得MBC。
- 表征技术：
- 结构分析：TEM、XRD、XPS证实BP与CeO₂的复合及Ce³⁺比例提升（71.21% vs 纯CeO₂的43.79%）；
- 抗氧化性能：ESR和DFT计算显示BP@CeO₂通过界面电荷分离（P-3p与Ce-4f轨道杂化）增强ROS清除效率；
- 靶向验证：流式细胞术证明MBC对NPCs的摄取率显著高于未包覆组（*p<0.01*）。
2. 水凝胶构建与性能测试
- 水凝胶设计：以聚乙烯醇（PVA）和UPY修饰的明胶（UPY-Gel）为基体，负载MBC形成PG@MBC动态水凝胶。
- 关键性能：
- 机械性能：压缩模量达10.19 kPa（比纯水凝胶高3.57倍），接近天然NP组织（1–5 kPa）；
- ROS响应性：硼酸酯键在ROS环境下断裂，可控释放MBC；
- 生物相容性：溶血率%，器官切片无炎性浸润。
3. 体外机制验证
- 细胞实验：TBHP诱导NPCs氧化应激模型中，PG@MBC显著降低ROS（DCFH-DA荧光减少50%）、抑制铁死亡（ACSL4↓、GPX4↑）；
- 转录组分析：RNA-seq筛选出IL-6为关键靶点，其下调与STAT3磷酸化抑制相关；
- mRNA稳定性机制：RIP实验证实PG@MBC通过促进HuR蛋白泛素化降解，阻断HuR对IL-6 mRNA的稳定作用。
4. 动物模型验证
- IDD大鼠模型：穿刺法诱导尾椎IDD，术后注射PG@MBC；
- 疗效评估：
- 影像学：MRI显示PG@MBC组T2信号强度恢复至正常水平80%；
- 组织学：Safranin O染色证实ECM中蛋白聚糖再生；
- 功能恢复：椎间盘压缩模量从0.09 MPa提升至2.68 MPa（*p<0.001*）。
主要结果与逻辑链条
- 纳米酶性能：BP@CeO₂的SOD活性比纯CeO₂高6.15倍（酸性/ROS环境，28天），支撑其长效抗氧化能力；
- 水凝胶递送：PG@MBC在ROS环境下缓释MBC，72小时内释放率达70%；
- 机制解析：IL-6下调→STAT3信号抑制→ACSL4/GPX4平衡恢复→铁死亡与炎症双抑制；
- 动物疗效：治疗12周后，椎间盘高度指数（DHI）较模型组提升2.1倍。
研究结论与价值
科学价值：
- 首次提出“ROS-铁死亡-炎症”循环作为IDD核心机制，并开发靶向干预策略；
- 通过BP@CeO₂的能带工程设计，解决了纳米酶循环稳定性难题。
应用价值：
- PG@MBC具备临床转化潜力：可注射、生物相容性佳、力学性能匹配天然NP；
- 为其他氧化应激相关疾病（如关节炎）提供治疗参考。
研究亮点
- 多机制协同：纳米酶抗氧化（清除ROS）与水凝胶抗炎（阻断IL-6/STAT3）联合作用；
- 材料创新：NPC膜包覆提升靶向性，硼酸酯键实现ROS响应释放；
- 理论突破：揭示HuR-IL6 mRNA稳定性调控在铁死亡中的新角色。
其他价值
- 提供单细胞RNA-seq数据（GSE165722）的二次分析，揭示IDD中NPCs亚群异质性；
- 开发了基于DFT计算的纳米酶活性预测方法，为材料设计提供理论工具。