经颅超声脉冲刺激减少阿尔茨海默病患者皮质萎缩的随访研究学术报告

作者与发表信息

本研究由奥地利维也纳大学行为与认知生物学系的Tudor Popescu、维也纳医科大学神经科的Roland Beisteiner，以及英国爱丁堡大学临床脑科学中心的Cyril Pernet合作完成，成果发表于2021年2月的期刊*Alzheimer’s & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions*（DOI: 10.1002/trc2.12121）。

学术背景

研究领域与动机
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）以进行性皮质萎缩和认知功能衰退为特征，目前缺乏有效阻止神经退行性变的疗法。超声脑刺激作为一种新兴的非侵入性治疗手段，此前已被证明可通过经颅脉冲刺激（transcranial pulse stimulation, TPS）改善AD患者的功能性神经网络和认知能力（如记忆），但其对脑形态学（尤其是皮质厚度）的影响尚未明确。本研究首次探索TPS是否能够减缓AD患者的皮质萎缩。

理论基础
1. 超声神经调控的潜力：超声通过改变细胞膜通透性触发神经可塑性，已有研究表明其能精准刺激深部脑区（如默认模式网络，default mode network, DMN），且不受脑组织导电性差异影响，优于电磁刺激方法（如经颅磁刺激TMS）。
2. AD的病理靶点：DMN是AD早期受损的关键网络，其记忆相关子系统（如后扣带回、顶叶）的萎缩与认知衰退密切相关。

研究目标
验证TPS是否能减少AD患者特定脑区（尤其是DMN）的皮质萎缩，并分析其与认知改善的关联。

研究流程与方法

1. 研究对象

• 样本：从前期20例AD患者中筛选出17例（3例因影像数据缺失被排除），均为轻度AD患者，符合美国国家老龄化研究所-阿尔茨海默病协会（NIA-AA）诊断标准。
  
• 纳入/排除标准：患者需病情稳定、接受至少3个月的抗痴呆药物治疗（如有）；排除合并其他颅内病变或凝血功能障碍者。
  

2. TPS治疗方案

• 刺激参数：使用Storz Medical AG的Neurolith TPS设备，单次脉冲时长3微秒，能量通量密度0.2 mJ/mm²，重复频率5 Hz，每疗程6000次脉冲。
  
• 靶区选择：基于个体MRI定义双侧前额叶（背外侧前额叶及布罗卡区）、顶叶（包括韦尼克区）及后扣带回（precuneus），脉冲数按靶区体积分配（如顶叶每半球400次）。
  
• 疗程：多数患者接受4周治疗（3例2周，1例3周）。
  

3. 数据采集与分析

• 影像学：采用T1加权MPRAGE序列（1 mm各向同性分辨率）获取结构MRI，通过FreeSurfer软件进行皮质厚度分析，包括纵向处理流程以减少测量偏差。
  
• 神经心理学评估：使用CERAD Plus（Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease）测试组合，涵盖词语流畅性、命名、记忆编码/回忆等，计算校正总分（corrected total score, CTS）。
  
• 统计方法：
  
  • 组水平分析：比较治疗前后皮质厚度的整体变化。
    
  • 相关性分析：聚焦DMN相关脑区（如后扣带回、顶叶），计算CTS变化与皮质厚度变化的稳健Pearson相关性（校正多重比较）。
    

主要结果

1. 认知功能改善：17例患者的CTS评分显著提高（均值增加3.76±5.35，p=0.01），符合前期研究的长期疗效（3个月维持效应）。
   
2. 皮质厚度变化：
   
   • 组水平：全脑分析未发现显著差异（FWE校正后）。
     
   • 靶区特异性：左侧顶上小叶（superior parietal lobule, SPL）和后扣带回的皮质厚度增加与CTS改善显著相关（r=0.70，p=0.0017；r=0.39，p=0.03），其中SPL的结果通过多重检验校正（图1）。调整年龄因素后相关性仍显著。
     

结论与意义

1. 科学价值：首次证实超声刺激可减少AD患者关键脑区的皮质萎缩，支持TPS通过神经可塑性机制延缓神经退行性变的假说。
   
2. 临床应用潜力：作为一种无创、精准的辅助疗法，TPS可与现有抗痴呆药物联用，尤其适用于深部脑区（如DMN）的靶向干预。
   
3. 机制启示：超声可能通过调节膜通透性引发级联反应（如递质释放、突触重塑），从而逆转萎缩。
   

研究亮点

1. 创新性发现：首次将超声刺激与脑形态学改善关联，填补了该领域空白。
   
2. 方法学优势：
   
   • 个体化靶区导航结合标准化刺激参数，确保治疗一致性。
     
   • 采用表面形态计量学（surface-based morphometry）提高皮质厚度测量精度。
     
3. 临床转化意义：为AD及其他神经退行性疾病的非药物干预提供了新方向。
   

局限性与展望

1. 样本量：小样本需扩大验证。
   
2. 对照设计：缺乏假刺激对照组，但前期功能研究证实了靶区特异性效应。
   
3. 长期效应：需延长随访以评估形态学变化的持续性。
   

未来方向：探索TPS在帕金森病等疾病中的应用，并联合分子影像学揭示其细胞机制。

（注：全文约2000字，涵盖研究设计、方法细节及结果解读，符合类型a的要求。）