Zheng et al.的研究团队于2021年在《Clinical Epigenetics》期刊发表了题为《Effects of metabolic memory on inflammation and fibrosis associated with diabetic kidney disease: an epigenetic perspective》的综述论文。本文通讯作者为郑州大学的Zhang‑suo Liu教授，合作单位包括郑州大学第一附属医院肾脏内科、郑州大学肾脏病研究所及河南省慢性肾脏病精准诊疗重点实验室等机构。
这篇综述聚焦糖尿病肾脏疾病（diabetic kidney disease, DKD）的发病机制，重点探讨代谢记忆（metabolic memory）通过表观遗传学调控（包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA）如何驱动DKD相关的炎症和纤维化进程。DKD是糖尿病最常见的微血管并发症之一，全球范围内导致终末期肾病（ESRD）的主要病因。尽管强化血糖控制可降低DKD风险，但约30%的1型糖尿病（T1DM）和20%的2型糖尿病（T2DM）患者仍会进展至DKD，这一现象被称为“代谢记忆”。
代谢记忆是指早期高血糖环境通过表观遗传修饰（如DNA甲基化、组蛋白修饰）长期影响基因表达，即使后续血糖恢复正常，仍持续促进DKD进展。支持证据包括：
- 临床数据：DCCT/EDIC研究和UKPDS试验显示，早期强化降糖组即使后续血糖与常规组相似，其DKD风险仍显著降低，表明高血糖的“遗留效应”。
- 实验模型：高糖培养的内皮细胞或链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病动物模型中，即使恢复正常血糖，炎症和氧化应激标志物仍持续高表达。
- 分子机制：高糖通过激活DNA甲基转移酶（DNMTs）或组蛋白乙酰转移酶（如p300/CBP），导致促纤维化基因（如TGF-β、PAI-1）和炎症基因（如NF-κB通路成员）的持久激活。
炎症是DKD进展至ESRD的核心驱动力，表观遗传调控关键通路：
- DNA甲基化：在T2DN患者中，DNMT1上调导致炎症基因（如ANGPTL2）启动子区低甲基化，促进其表达。
- 组蛋白修饰：高糖通过增加组蛋白乙酰化（如H3K9ac）激活NF-κB通路，上调TNF-α和IL-6等炎症因子。动物模型中，抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC9）可减轻肾脏炎症。
- 非编码RNA：miR-146a通过负反馈调节IRAK1/TRAF6抑制炎症，而miR-21则通过靶向TIMP3增强炎症反应。
肾纤维化的特征为细胞外基质（ECM）过度沉积，表观遗传机制包括：
- DNA甲基化：TGF-β1通过DNMT1介导的RASAL1启动子高甲基化促进成纤维细胞活化；TET3介导的去甲基化可逆转此过程。
- 组蛋白修饰：SET7/9甲基转移酶增加H3K4me1/3在纤维化基因（如CTGF、PAI-1）启动子的富集，促进其转录。临床试验显示，组蛋白去乙酰化酶抑制剂（如TSA）可减轻肾纤维化。
- 长链非编码RNA（lncRNA）：例如lncRNA MEG3通过吸附miR-181a上调TLR4/NF-κB通路，而lncRNA ZEB1-AS1通过招募MLL1复合物激活ZEB1转录，抑制ECM积累。
表观遗传修饰的可逆性为DKD治疗提供新靶点：
- 小分子抑制剂：如DNMT抑制剂5-氮杂-2’-脱氧胞苷（5-aza-dC）或HDAC抑制剂（如曲古抑菌素A）在动物模型中显示抗炎和抗纤维化效果。
- 非编码RNA调控：锁核酸（LNA）修饰的miRNA抑制剂（如针对miR-21）可减轻肾纤维化。
- 天然化合物：姜黄素类似物C66通过抑制p300/CBP的组蛋白乙酰化活性改善肾损伤。
本文系统总结了表观遗传学在DKD代谢记忆中的核心作用，提出以下创新观点：
1. 科学价值：阐明了高血糖通过表观遗传修饰“编程”炎症和纤维化信号的分子机制，为理解DKD的不可逆性提供新视角。
2. 临床转化潜力：表观遗传药物（如HDAC抑制剂）或成为传统降糖疗法外的补充策略，尤其针对代谢记忆效应显著的患者。
3. 跨学科整合：结合遗传学、表观遗传学和代谢紊乱研究，推动DKD的精准分型和个体化治疗。
该综述为DKD的发病机制和治疗策略提供了全面的表观遗传学框架，推动未来研究向靶向表观遗传修饰的方向发展。