本文是一项关于肠道微生物与认知功能关系的研究，发表于2024年的《Gut Microbes》期刊，由Tao Wang、Ling Hao、Kexin Yang、Wenjing Feng、Zhiting Guo、Miao Liu和Rong Xiao等作者共同完成，研究机构为首都医科大学公共卫生学院和北京市疾病预防控制中心营养与食品卫生研究所。该研究探讨了轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment, MCI）个体的粪便微生物移植（Fecal Microbiota Transplantation, FMT）对野生型小鼠脑葡萄糖摄取和认知功能的影响，并揭示了Bacteroidetes（拟杆菌门）和TXNIP-GLUT信号通路在这一过程中的作用。

研究背景

轻度认知障碍（MCI）是正常衰老与阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）之间的关键过渡阶段，约50%的MCI个体在4-5年内会发展为AD。肠道微生物群通过“肠-脑轴”在AD的病理生理过程中扮演了重要角色，但其具体机制尚未完全阐明。脑葡萄糖代谢异常是AD的早期特征之一，而肠道微生物群的失调可能通过影响葡萄糖代谢进而影响认知功能。27-羟基胆固醇（27-hydroxycholesterol, 27-OHC）是一种外周胆固醇衍生物，已被证明与神经退行性疾病和胃肠道疾病的发病机制有关。先前的研究表明，27-OHC会减少脑葡萄糖摄取，并导致空间学习和记忆能力下降，但其具体机制尚不明确。

研究流程

研究分为三个部分： 1. 粪便微生物移植实验：通过抗生素预处理的小鼠进行MCI个体的粪便微生物移植，评估肠道微生物群的变化及其对脑葡萄糖摄取和认知功能的影响。 2. Bacteroidetes抑制实验：通过抑制Bacteroidetes，探讨其在27-OHC诱导的认知衰退中的作用。 3. 葡萄糖摄取抑制实验：通过抑制TXNIP（硫氧还蛋白相互作用蛋白），探讨其在27-OHC诱导的脑葡萄糖摄取减少中的分子机制。

主要结果

1. 粪便微生物移植改变了小鼠的肠道微生物组成和多样性：MCI-FMT小鼠的肠道微生物多样性显著增加，且Bacteroidetes的丰度显著上升。
2. MCI-FMT小鼠表现出脑葡萄糖摄取减少和认知功能下降：MCI-FMT小鼠的脑葡萄糖摄取显著减少，且其学习和记忆能力下降。
3. 27-OHC处理增加了Bacteroidetes的丰度：27-OHC处理显著增加了小鼠肠道中Bacteroidetes的丰度，而抑制Bacteroidetes可以改善27-OHC诱导的认知衰退和脑葡萄糖摄取减少。
4. TXNIP在27-OHC诱导的脑葡萄糖摄取减少中起关键作用：通过抑制TXNIP，可以显著改善27-OHC诱导的脑葡萄糖摄取减少和认知功能下降。

结论

该研究证实了肠道微生物群失调与认知衰退和脑葡萄糖摄取异常之间的因果关系，揭示了Bacteroidetes和TXNIP-GLUT信号通路在27-OHC诱导的认知功能障碍中的重要作用。研究结果表明，通过调节肠道微生物群或抑制TXNIP，可能为27-OHC诱导的认知功能障碍提供新的治疗策略。

研究亮点

1. 首次通过粪便微生物移植揭示了MCI个体的肠道微生物群对脑葡萄糖摄取和认知功能的直接影响。
2. 发现了Bacteroidetes在27-OHC诱导的认知衰退中的关键作用，并提出了通过抑制Bacteroidetes改善认知功能的可能性。
3. 揭示了TXNIP在脑葡萄糖摄取中的调控作用，为AD等神经退行性疾病的治疗提供了新的分子靶点。

研究意义

该研究不仅为理解肠道微生物群与认知功能之间的关系提供了新的实验证据，还为AD等神经退行性疾病的早期干预和治疗提供了潜在的新策略。通过调节肠道微生物群或靶向TXNIP，可能有助于改善脑葡萄糖代谢异常和认知功能障碍。未来的研究可以进一步探讨Bacteroidetes的具体物种及其代谢产物在AD病理中的作用，并深入研究其细胞和分子机制。