《Nature Portfolio》旗下期刊《Communications Biology》最新研究：新生儿吻肽（kisspeptin）对哺乳动物长期社会行为的性别依赖性调控作用

一、研究团队与发表信息

本研究由葡萄牙科英布拉大学（University of Coimbra）的João R. Neves、Miguel Castelo-Branco及Joana Gonçalves团队完成，发表于2025年的《Communications Biology》（DOI: 10.1038/s42003-025-08478-x）。研究聚焦于神经内分泌系统对哺乳动物社会行为的发育调控机制。

二、学术背景与研究目标

科学领域：本研究属于神经内分泌学与行为发育学的交叉领域，重点探讨吻肽（kisspeptin, Kiss）系统在新生儿“迷你青春期”（minipuberty）中对大脑性别分化和长期社会行为的调控作用。

研究动机：
- 知识空白：尽管已知吻肽通过下丘脑-垂体-性腺轴（HPG轴）调控生殖功能，但其在新生儿期（尤其是迷你青春期）对社交行为的长期影响尚不明确。
- 关键问题：新生儿期短暂的吻肽信号阻断是否会导致成年后社会行为（如社交沟通、探索行为、性冲动）的性别依赖性差异？

研究目标：
1. 揭示新生儿吻肽信号阻断对HPG轴激素（如睾酮、促性腺激素释放激素GnRH）的性别特异性影响；
2. 评估这种行为调控是否通过改变大脑神经环路实现。

三、实验设计与方法

1. 研究对象与处理

• 动物模型：选用Wistar大鼠，新生幼鼠（出生24小时内）随机分为4组：
  
  • 雄性对照组（Vehicle, Veh）
    
  • 雄性吻肽拮抗剂处理组（KP234）
    
  • 雌性对照组
    
  • 雌性KP234组
    
• 干预措施：通过脑室注射（ICV）给予KP234（10 nmol）或生理盐水，靶向阻断吻肽受体Kiss1R。
  

2. 实验流程与关键技术

（1）发育里程碑测试（P4-P14）
- 测试内容：翻正反射、负趋地性、运动能力、悬吊测试、巢穴寻找。
- 目的：验证KP234注射是否影响基础神经发育。
- 结果：仅P4时雄性KP234组翻正反射短暂延迟，其他指标无差异，排除运动功能障碍干扰。

（2）激素水平检测
- 时间点：注射后1小时（P0）和成年期（P60+）。
- 方法：ELISA检测血清睾酮、GnRH、黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）。
- 关键发现：KP234显著降低雄性新生儿睾酮峰值（Veh: 1.320 ng/ml vs KP234: 0.827 ng/ml, p=0.0014），雌性无显著变化。

（3）社会行为分析
- 超声发声（USV）：
- P6隔离应激测试：雄性KP234组USV主频率降低（58.865 kHz→49.077 kHz, p=0.0068），表明吻肽调控应激反应。
- P29社交玩耍测试：KP234加剧USV频率的性别二态性，雄性高频呼叫增加（78.998 kHz vs 雌性72.951 kHz, p=0.0227）。
- 幼年期社交行为：KP234组（无论性别）的玩耍行为（扑跳、压制、拳击）均减少（p<0.05），且USV与社交行为的相关性消失。

（4）成年期行为与分子机制
- 开放场地测试：KP234组探索行为增加（总移动距离上升，p=0.0205），但焦虑行为无变化。
- 性行为测试：雄性KP234组交配前行为潜伏期缩短（首次骑跨时间从214.9秒→85.18秒, p=0.0131），提示性冲动增强。
- HPG轴长期变化：成年雄性KP234组下丘脑Kiss1R蛋白水平降低，血清睾酮升高（2097.654 ng/ml vs 对照组1302.903 ng/ml, p=0.0490）。

3. 数据分析

• 统计方法：双因素ANOVA（性别×处理）、Tukey多重比较、Spearman相关性分析。
  
• 软件工具：GraphPad Prism 8.0.1、DeepSqueak 3.1.0（USV分析）。
  

四、主要研究结果

1. 性别特异性激素调控：吻肽仅在雄性新生儿中驱动睾酮峰值，阻断后导致成年期HPG轴功能异常。
   
2. 社会行为长期改变：
   
   • 雄性USV频率降低可能影响社交信号传递；
     
   • 幼年玩耍行为减少与USV功能解耦相关；
     
   • 成年雄性性冲动增强，但交配能力未受损。
     
3. 神经机制假说：吻肽通过调控抑制性神经环路（如GABA能神经元）影响探索与冲动行为。
   

五、研究结论与价值

科学意义：
- 首次揭示新生儿吻肽通过“迷你青春期”睾酮峰值编程大脑性别二态性，影响终身社交行为。
- 提出吻肽在发育关键期对神经环路的特异性调控模型，为性别差异相关精神疾病（如自闭症）提供新机制。

应用潜力：
- 吻肽信号通路或成为干预社会行为发育障碍的靶点；
- 为性别认同障碍的神经内分泌研究提供动物模型依据。

六、研究亮点

1. 创新方法：结合USV频谱分析与行为学，量化社交沟通的神经发育缺陷。
   
2. 发育时间窗：聚焦新生儿期（非成年期）吻肽的长期作用，填补领域空白。
   
3. 性别二态性机制：揭示同一信号分子在雄性与雌性中的差异化功能。
   

七、其他重要发现

• 跨物种意义：人类“迷你青春期”同样存在吻肽依赖性睾酮峰值，提示研究结论可能适用于人类发育。
  
• 局限性：未检测雌性动情周期对激素水平的影响，未来需结合芳香化酶活性分析。
  

（全文共计约2000字）