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人脑功能连接组（functional connectome）的终身变化图谱：一项多尺度神经影像学研究

第一作者及机构
本研究由Lianglong Sun（北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室）领衔，联合全球132个研究机构的跨学科团队共同完成，通讯作者为Yong He教授。论文于2025年4月发表于Nature Neuroscience（Volume 28, Issue 4, Pages 891–901），DOI: 10.1038/s41593-025-01907-4。

学术背景

研究领域与动机
人脑功能连接组表征了不同脑区在静息状态下的协同活动模式，其动态演变与认知发展、衰老及神经精神疾病密切相关。尽管既往研究揭示了特定年龄段的连接组特征，但受限于样本量小（通常,000人）、年龄跨度窄（如仅关注儿童或老年阶段）及方法异质性，学界对连接组终身变化规律缺乏系统性认知。本研究通过整合全球最大规模的多中心静息态功能磁共振成像（resting-state fMRI）数据集（33,250人，32孕周至80岁），首次构建了覆盖全生命周期的功能连接组生长曲线图谱。

科学问题
1. 功能连接组的全局均值（global mean）和方差（global variance）如何随年龄非线性变化？
2. 不同脑功能系统（如默认网络DM、额顶网络FP）的分离（segregation）与整合（integration）是否具有差异化的发育时间线？
3. 区域功能连接强度（functional connectivity strength, FCS）的时空发育是否遵循“感觉运动-联合皮层轴”（sensorimotor-association axis, S-A轴）的层级原则？

研究方法与流程

1. 数据采集与质量控制
- 样本来源：整合28个国际公开数据集（如ABCD、DHCP、ADNI等），覆盖32孕周至80岁的33,250名健康参与者（17,845名女性），经严格四步质控排除9,178例低质量数据（补充图1-2）。
- 影像协议：统一采用3T MRI采集结构像（T1加权）与静息态功能像（TR=0.4–3s），头动控制（framewise displacement, FD）阈值设为0.5 mm。

2. 数据处理与分析流程
- 结构像处理：
- 成人/儿童（≥2岁）：采用HCP pipeline（v4.4.0）进行皮层重建；
- 胎儿/婴儿（岁）：使用DHCP和iBEAT v2.0专用流程解决灰白质对比反转问题，并通过三步配准映射至fs_LR_32k标准空间（补充图3）。
- 功能像分析：
- 时间序列预处理：回归24头动参数、全局信号等混杂因素，0.01–0.08 Hz带通滤波；
- 功能连接矩阵：计算4,609个皮层顶点间的Pearson相关性，构建个体化连接组（图1b）。

3. 创新性方法开发
- 年龄特异性图谱（GIAGA算法）：通过高斯加权迭代聚类生成26个年龄段的群体水平功能分区图谱（图2a），解决传统图谱忽视个体差异的问题（补充图4a）。验证显示，其系统同质性显著优于成人模板（P<10⁻⁹）。
- 个体化网络映射：结合年龄特异性先验与迭代分区算法（Wang et al., 2015），为每位参与者生成个性化功能网络（补充图4b）。

4. 统计建模
- 非线性生长曲线：采用广义加性位置-尺度-形状模型（GAMLSS），以年龄为自变量，校正性别、头动（固定效应）和扫描站点（随机效应）。通过Bootstrap计算关键拐点（inflection points）的95%置信区间。

主要结果

1. 全局连接组的终身变化
- 全局均值：呈现倒U型曲线，峰值出现在38.0岁（95% CI: 35.8–39.9），主要由中长程连接驱动（图1c）；
- 全局方差：峰值更早（28.0岁，CI: 26.1–29.9），提示青年期脑功能异质性最高（图1d）。

2. 系统特异性发育模式
- 网络分化时序：初级视觉网络（VIS）和感觉运动网络（SM）在出生后即接近成人模式，而高阶网络（如DM、FP）需4–6年才达到80%相似性（图2d-e）；
- 系统分离指数：全脑分离度在25.5岁达峰（CI: 24.6–26.6），其中DM和FP网络在衰老期衰退最快（图3b-d）。

3. 区域FCS的时空梯度
- 主成分分析：首成分（解释60.4%方差）揭示S-A轴层级发育——从初级感觉皮层到联合皮层的渐进性成熟（图4c）；
- 与经典S-A轴相关性：空间排列显著一致（r=0.72, P<0.0001），支持神经发育的层级理论（图4f）。

4. 性别差异
男性全局均值更高（P=0.0002），女性全局方差及DM/FP网络分离度更高（P<10⁻²⁴），与既往UK Biobank研究一致（补充表3-4）。

结论与价值

科学意义
1. 里程碑式图谱：首次提供全生命周期功能连接组的定量参考标准，为神经发育疾病（如自闭症）和退行性疾病（如阿尔茨海默病）的早期识别提供生物标志物；
2. 理论突破：证实S-A轴是连接组时空发育的核心组织原则，为脑网络演化机制研究奠定框架。

应用前景
- 临床评估：通过个体偏离度量化（如DM网络分离延迟），辅助精神疾病分型；
- 方法学贡献：GIAGA算法和GAMLSS模型为多中心大数据分析提供新范式。

研究亮点

1. 超大样本跨年龄覆盖：突破既往研究局限，纳入胎儿至老年全谱数据；
   
2. 方法创新：开发年龄自适应图谱构建算法，显著提升个体化分析精度；
   
3. 多尺度发现：从全局、系统到区域水平，系统解析连接组发育规律。
   

局限与展望
未来需增加胎儿期数据、平衡种族代表性，并整合纵向设计以验证因果时序。

（报告总字数：约1,800字）