关于CKM综合征0-3期人群中胆固醇-高密度脂蛋白-葡萄糖指数与卒中风险关联性研究的学术报告

本研究由南京医科大学附属南京江宁医院检验科的Fangfang Lu和Fan Yang共同完成，于2026年4月发表在《Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases》期刊上。

一、 学术背景

本研究聚焦于心血管-肾脏-代谢（Cardiovascular-Kidney-Metabolic, CKM）综合征与卒中风险这一重要公共卫生与临床议题。卒中是全球第二大死因和第三大致残原因，而CKM综合征作为一种由心血管系统、肾功能和代谢调节之间复杂相互作用引起的病理生理状态集群，正日益被认为是卒中等主要心血管事件的重要风险因素。流行病学调查显示，美国近90%的成年人符合CKM综合征1期或更高阶段的诊断标准，凸显其广泛流行性。在CKM综合征的早期阶段（0-3期）进行系统的卒中风险评估和针对性预防，对于降低卒中发病率具有重大意义。

传统的单一血脂或血糖参数在评估心血管代谢风险方面存在局限性。Mansoori等人近期提出的胆固醇-高密度脂蛋白-葡萄糖（Cholesterol, high-density lipoprotein, and Glucose, CHG）指数，整合了总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和空腹血糖（FBG）三个指标。相较于单一指标，CHG指数能更全面地评估致动脉粥样硬化胆固醇负荷、HDL-C的保护作用以及血糖状态，从而更敏感地捕捉脂质与葡萄糖代谢之间的动态相互作用，提供更全面的整体动脉粥样硬化风险评估。已有研究表明，CHG指数与糖尿病微血管并发症密切相关。

鉴于卒中与糖脂代谢异常的密切关联，研究者假设CHG指数可能有助于预测CKM人群的未来卒中风险。然而，在CKM综合征0-3期个体中，关于CHG指数与卒中风险关系的系统性研究尚属空白。因此，本研究旨在评估动态和累积的CHG指数与卒中风险的关联，并探讨其潜在的介导作用和超越传统风险因素的增量预测价值。

二、 研究详细流程

本研究是一项基于中国健康与养老追踪调查（China Health and Retirement Longitudinal Study, CHARLS）全国性队列的前瞻性研究。

1. 研究人群与数据来源：研究数据来源于CHARLS队列，该队列于2011年启动，针对中国45岁及以上人群，每2-3年进行一次健康评估。本研究主要利用第1波（2011年）和第3波（2015年）的血液检测数据来计算CHG指数及其变化，并利用第3波及以后的随访数据进行结局分析。初始纳入第1波的17,705名参与者。根据以下标准进行排除：①基线时处于CKM综合征第4期或缺少相关诊断数据者（n=9,895）；②年龄小于45岁或年龄缺失者（n=775）；③缺少计算CHG指数所需的TC、FBG、HDL-C数据者（第1波n=115，第3波n=2,210）；④在第3波随访前已发生卒中者（n=206）。最终，共纳入4,504名CKM综合征0-3期的参与者。

2. 核心变量定义与计算：

   • CKM综合征分期：依据美国心脏协会（AHA）标准分为0-3期（本研究排除了第4期）。分期依据包括肥胖、代谢风险因素、慢性肾脏病（CKD）分期、10年心血管风险（Framingham风险评分）等。
   • CHG指数与累积CHG指数：
     • CHG指数计算公式：CHG = ln[TC (mg/dL) × FBG (mg/dL) / (2 × HDL-C (mg/dL))]。
     • 累积CHG指数计算公式：CumCHG = [(CHG2012 + CHG2015) / 2] × (2015 - 2012)。
   • 卒中结局：主要结局为5年随访期间自我报告的首次卒中事件，通过“医生是否曾诊断您患有卒中？”这一问题确定。
   • 其他代谢指数：为进行比较，同时计算了甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数、血浆致动脉粥样硬化指数（AIP）和非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）及其累积指标。
   • 协变量：收集了广泛的人口统计学、生活方式、人体测量学、实验室检查、疾病史和用药史数据，用于模型调整。

3. 数据处理与分析方法：

   • CHG轨迹聚类分析：为分析CHG指数从2012年到2015年的变化趋势，研究采用无监督的K-means聚类算法，根据肘部法则确定最佳聚类数为4。最终将参与者分为四组：低水平稳定组（集群1）、中低水平轻度下降组（集群2）、中高水平轻度下降组（集群3）、高水平显著下降组（集群4）。
   • 累积CHG分组：将累积CHG指数按四分位数进行分层。
   • 统计建模：
     • 使用多变量逻辑回归分析评估CHG变化轨迹（集群）和累积CHG（四分位数）与卒中风险的关联，计算比值比（OR）和95%置信区间（CI）。构建了四个逐步调整的模型：粗模型、调整年龄性别模型、进一步调整生活方式和社会人口学因素模型、完全调整模型（进一步调整疾病史和用药）。
     • 使用限制性立方样条（RCS）回归探索CHG/累积CHG与卒中风险之间潜在的非线性关系。
     • 通过受试者工作特征曲线下面积（AUC）、净重分类改善指数（NRI）和综合判别改善指数（IDI）评估在基础模型中加入CHG/累积CHG后的增量预测价值。
     • 使用R语言的’mediation’包进行中介分析，探讨收缩压（SBP）、舒张压（DBP）和估计的脉搏波传导速度（ePWV，作为动脉僵硬度替代标志物）是否介导了CHG与卒中的关联。
     • 进行了广泛的亚组分析和敏感性分析以验证结果的稳健性，包括：排除协变量信息不完整的参与者；保留在第2波诊断的卒中患者进行分析；使用Cox比例风险模型进行时间-事件分析；对基线CHG进行四分位数分组分析；以及排除可能与CHG概念重叠的协变量（如HbA1c、糖尿病、降脂药）后的分析。

三、 主要研究结果

1. 基线特征与卒中发生率：在4504名参与者中，中位年龄58岁，男性占46.67%。中位随访5年期间，358人（7.95%）发生卒中。基线特征显示，随着CHG指数升高（从集群1到集群4），参与者呈现出更不利的代谢特征：更高的BMI、血压、血脂异常（TC、TG、LDL-C升高，HDL-C降低）、更高的FBG和HbA1c水平、更高的C反应蛋白（CRP）。高血压、糖尿病、血脂异常的患病率及相关药物使用率也显著升高，CKM分期更晚。卒中发生率随CHG水平升高而逐步增加，四个集群的卒中发生率分别为5.58%、7.79%、9.50%和10.71%。累积CHG四分位数也观察到类似的卒中风险递增趋势。

2. CHG及累积CHG与卒中风险的关联：

   • CHG轨迹：在完全调整模型中，与集群1（低水平稳定组）相比，集群2、3、4发生卒中的OR值分别为1.376、1.647和1.773，其中集群3和4的风险增加具有统计学显著性。将CHG作为连续变量分析，每增加1个标准差，卒中风险增加21.2%（OR=1.212）。
   • 累积CHG：与最低四分位数（Q1）相比，Q2-Q4的卒中风险OR值分别为1.234、1.254和1.817，仅最高四分位数（Q4）的风险增加具有统计学显著性。将累积CHG作为连续变量，每增加1个标准差，卒中风险增加22.6%（OR=1.226）。
   • 剂量-反应关系：RCS回归分析显示，CHG和累积CHG与卒中风险之间存在显著的线性关联（非线性P值均大于0.05），支持了“越高越险”的剂量-反应关系。

3. 预测性能与增量价值：基础模型（包含传统风险因素）预测卒中的AUC为0.634。加入CHG指数后，AUC提升至0.642，加入累积CHG后AUC为0.640，但提升未达到统计学显著性。然而，NRI和IDI分析显示，加入CHG和累积CHG均能显著改善模型的预测性能（NRI分别为0.120和0.160；IDI均为0.002）。与其他代谢指标（TyG指数、AIP、non-HDL-C）相比，CHG指数显示出略高的AUC（CHG: 0.569; TyG: 0.563; AIP: 0.558; non-HDL-C: 0.549）。

4. 中介分析：中介分析表明，CHG指数与卒中风险之间的关联部分由SBP、DBP和ePWV介导，中介比例分别为13.6%、8.3%和6.8%（均P<0.05）。这提示血压升高和动脉僵硬度可能是CHG影响卒中风险的部分路径。

5. 亚组分析与敏感性分析：亚组分析（按年龄、性别、吸烟、饮酒、CKM分期等分层）未发现CHG或累积CHG与卒中风险的关联存在显著的交互作用。一系列敏感性分析（包括排除缺失数据、调整分析策略、使用Cox模型、重新分类变量、排除潜在过度调整的协变量）均证实了主要结果的稳健性。

四、 研究结论与意义

本研究首次在中国中老年CKM综合征0-3期人群中系统评估了动态及累积的CHG指数与卒中风险的前瞻性关联。主要结论为：在CKM综合征0-3期个体中，升高的CHG指数和累积CHG暴露与更高的卒中风险独立相关，且存在线性剂量-反应关系。将CHG指数纳入传统风险预测模型可提供增量预测价值，改善风险重分类和整体判别能力。血压和动脉僵硬度部分介导了CHG与卒中的关联。

科学价值与应用价值： * 风险识别：CHG指数作为一个整合了血脂和血糖信息的简易复合指标，为识别CKM早期阶段中具有高卒中风险的亚群提供了一个有效工具。研究数据显示，随着CHG水平升高，处于CKM第3期（高风险）的患者比例显著增加，证实了其在识别高代谢负荷人群方面的独特价值。 * 机制探索：中介分析揭示了CHG可能通过影响血压和动脉僵硬度来增加卒中风险，为理解代谢异常导致脑血管疾病的病理生理机制提供了新的线索。 * 临床应用潜力：CHG指数计算仅依赖于常规血检项目（TC、HDL-C、FBG），无需额外测量，易于在基层医疗机构和大规模人群筛查中自动计算和推广。研究者建议可将CHG整合到CKM分期的初始评估框架中，并根据患者风险状况进行动态监测（如对CKM 2-3期患者每6-12个月监测一次），以指导强化生活方式干预或预防性管理。 * 方法学贡献：研究不仅关注单点CHG值，还创新性地采用了轨迹聚类和累积暴露的分析方法，能更好地捕捉代谢状态的动态演变和长期负担，为风险评估提供了更丰富的维度。

五、 研究亮点

1. 研究首创性：这是首项在CKM综合征0-3期人群中系统探讨CHG指数动态变化、累积暴露与卒中风险关联的前瞻性队列研究，填补了该领域的空白。
2. 多维度的暴露评估：研究不仅分析了基线CHG，还通过K-means聚类识别了不同的CHG变化轨迹，并计算了累积CHG指数，从静态水平、动态模式和长期负荷三个维度全面评估了CHG与卒中风险的关系。
3. 深入的作用机制探讨：通过中介分析，初步揭示了CHG指数可能通过升高血压和增加动脉僵硬度来部分增加卒中风险，为关联性提供了可能的病理生理学解释。
4. 全面的比较与验证：研究将CHG指数与当前广泛研究的其他代谢指标（如TyG、AIP、non-HDL-C）进行了预测性能比较，并进行了广泛的亚组分析和多重敏感性分析，增强了研究结果的可靠性和说服力。
5. 明确的临床转化路径：研究者基于结果，对CHG指数不同形式（单点值、变化值、累积值、轨迹模式）的适用场景进行了区分，并提出了具体的临床监测频率建议，体现了从研究发现到实践应用的思考。

六、 其他有价值的内容

研究也坦诚地指出了其局限性：首先，由于观察性设计、卒中结局依赖自我报告、以及CHG与中介变量（血压、ePWV）在同一时点测量，中介分析不能确立因果关系，应被视为假设生成。其次，未能区分缺血性与出血性卒中亚型，可能掩盖风险关联的差异。第三，CHG计算基于单次空腹血样，可能无法完全反映长期代谢水平，且易受急性状态或短期因素影响。第四，研究人群为中国中老年人，结论外推至其他年龄或种族人群需谨慎。最后，本研究确定的CHG最佳截断值可能不适用于其他人群，需要外部验证和校准。这些局限性为未来研究指明了方向，例如需要在前瞻性设计中验证CHG的预测效能，并探索其在卒中不同亚型中的特异性关联。