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本文由Daniel J. Garry和Pradeep P. A. Mammen撰写，他们分别来自美国德克萨斯大学西南医学中心的内科、分子生物学系以及Donald W. Reynolds心血管临床研究中心。该论文发表在《Hypoxia and the Circulation》一书中，由Springer出版社于2007年出版。本文的主题是探讨肌红蛋白（myoglobin）在哺乳动物横纹肌中的结构、组织分布及功能角色，特别是通过转基因和基因敲除技术研究肌红蛋白在正常和病理条件下的功能。
肌红蛋白是一种细胞质血红蛋白，主要存在于心肌细胞和氧化型骨骼肌纤维中。其结构由153个氨基酸组成，包含8个α螺旋和一个中心折叠的辅基血红素（heme）结构。肌红蛋白能够可逆地结合氧气、一氧化氮（NO）和一氧化碳（CO）。通过X射线衍射技术，研究者发现肌红蛋白的骨架形成了四个进化保守的氙气腔（xenon cavities），这些腔可能通过浓缩配体来调节配体与血红素铁的结合动力学。这些结构特性使肌红蛋白在低氧条件下仍能有效传递配体，支持其在横纹肌中的氧气运输、储存以及NO清除功能。
肌红蛋白在胚胎发育早期即在小鼠的心脏和骨骼肌中表达。通过原位杂交和RT-PCR技术，研究者发现肌红蛋白在胚胎第8.5天（E8.5）时在心室中开始表达，并在出生后继续增加。肌红蛋白在氧化型骨骼肌纤维中的表达量较高，而在糖酵解型纤维中则几乎不表达。此外，超微结构免疫组化技术显示，肌红蛋白主要定位于骨骼肌的A带和I带，进一步支持其作为氧气储存和运输的功能。
为了研究肌红蛋白的功能，研究者通过基因敲除技术生成了缺乏肌红蛋白的小鼠模型。这些小鼠表现出二元表型，部分小鼠能够存活并繁殖。研究发现，存活的肌红蛋白敲除小鼠通过一系列分子和细胞适应机制来促进氧气传递，包括诱导基因表达和增加心血管系统的血管化。这些适应机制使得肌红蛋白敲除小鼠在心脏功能上没有显著差异，甚至在慢性缺氧条件下也能保持一定的左心室功能。
肌红蛋白不仅参与氧气的运输和储存，还在调节NO的生物利用度方面发挥重要作用。研究表明，肌红蛋白能够通过结合NO并将其转化为硝酸盐（NO3-）来清除NO，从而保护心肌细胞免受NO介导的氧化应激。此外，肌红蛋白还可能通过其类似过氧化物酶的特性调节细胞内的氧化还原状态。这些功能在肌红蛋白敲除小鼠模型中得到了进一步验证，特别是在缺氧和氧化应激条件下的心脏功能保护。
肌红蛋白基因的转录调控涉及多个进化保守的转录因子结合位点，包括SP1、MEF2和NFAT等。这些转录因子通过钙离子信号通路调节肌红蛋白基因的表达。研究发现，肌红蛋白基因的5’非翻译区包含一个E-box，该区域在纤维类型特异性转录中起重要作用。突变该E-box会导致肌红蛋白在糖酵解型纤维中的表达增加，表明该区域在调控肌红蛋白基因表达中的严格性和协调性。
近年来，研究者发现了一类与肌红蛋白功能相似的组织球蛋白（tissue globins），包括神经球蛋白（neuroglobin）和细胞球蛋白（cytoglobin）。这些球蛋白在缺氧条件下表达上调，可能在肌红蛋白缺失时发挥补偿作用。尽管这些球蛋白的具体功能尚不明确，但它们的存在为研究肌红蛋白在肌肉和非肌肉组织中的功能提供了新的视角。
本文通过综述肌红蛋白的结构、组织分布、功能及其在基因敲除小鼠模型中的表现，全面探讨了肌红蛋白在横纹肌中的多重功能。研究不仅揭示了肌红蛋白在氧气运输和储存中的核心作用，还提出了其在调节NO生物利用度和氧化还原状态中的新功能。这些发现为理解肌红蛋白在正常和病理条件下的功能提供了重要依据，并为开发针对肌病患者的治疗策略提供了潜在的理论基础。此外，本文还强调了组织球蛋白家族在缺氧条件下的潜在补偿作用，为未来的研究开辟了新的方向。
本文通过系统综述和基因敲除模型研究，全面解析了肌红蛋白在横纹肌中的结构、功能和转录调控机制。研究不仅揭示了肌红蛋白在氧气运输和NO清除中的核心作用，还提出了其在氧化还原调节中的新功能。这些发现为理解肌红蛋白在生理和病理条件下的功能提供了重要依据，并为未来的治疗应用提供了潜在的理论基础。