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Nature Genetics 2025年6月发表的全基因组关联研究揭示强迫症遗传基础

第一作者及机构
本研究由来自全球多个机构的联合团队完成，通讯作者包括Nora I. Strom（柏林洪堡大学）、Manuel Mattheisen（奥胡斯大学）等，合作单位涵盖美国、欧洲、南美和澳大利亚的超过100家研究机构。论文于2025年6月发表于Nature Genetics（第57卷，1389–1401页），DOI为10.1038/s41588-025-02189-z。

学术背景

研究领域与动机
强迫症（Obsessive-Compulsive Disorder, OCD）是一种慢性精神疾病，全球患病率为1–3%，其特征为反复出现的强迫思维和行为。既往研究表明，OCD具有中度遗传性（成人27–47%，儿童45–65%），但具体遗传机制尚不明确。尽管此前两项全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study, GWAS）已发现部分风险位点，但样本量有限（最大37,015例患者），难以全面解析其遗传结构。本研究通过整合53,660例OCD患者和2,044,417例对照的大规模数据，旨在系统鉴定OCD的遗传风险位点、潜在致病基因及其与其他表型的遗传关联。

科学问题
1. OCD的遗传力（heritability）由多少遗传变异贡献？
2. 哪些细胞类型和脑区与OCD遗传风险相关？
3. OCD与其他精神疾病或表型是否存在共享遗传风险？

研究流程与方法

1. GWAS荟萃分析

• 样本：纳入28个欧洲血统队列，共53,660例OCD患者和2,044,417例对照，有效样本量约210,000人。病例分为临床诊断（9,089例）、健康记录（9,138例）、共病群体（5,266例）和23andMe自我报告（30,167例）四类。
  
• 方法：采用逆方差加权固定效应模型进行荟萃分析，显著性阈值设为p < 5×10⁻⁸。通过条件联合分析（GCTA-COJO）验证位点独立性。
  
• 创新点：首次整合未发表的两项GWAS数据，样本量较既往研究增加20倍。
  

2. 基因定位与功能注释

• 多方法基因优先排序：结合6种方法（如MBAT-combo、TWAS、SMR）筛选候选基因。
  
  • MBAT-combo：基于位置映射，鉴定207个显著基因（p < 2.67×10⁻⁶）。
    
  • TWAS：利用Psychencode脑表达数据，发现24个基因（p < 4.76×10⁻⁶）。
    
  • SMR：通过血液和脑组织表达数量性状位点（eQTL）分析，分别识别39个和14个基因。
    
• 共定位分析：采用TWAS-coloc和SMR-HEIDI筛选25个最可能致病基因，包括WDR6、DALRD3和CTNND1。
  

3. 组织与细胞类型富集分析

• 数据来源：GTEx项目（13种人脑组织）和小鼠单细胞RNA测序数据（166种神经元亚型）。
  
• 关键发现：OCD遗传信号在海马兴奋性神经元、皮层神经元及D1/D2型多巴胺受体中型棘神经元（MSNs）中显著富集（p < 0.05，FDR校正）。
  

4. 遗传相关性分析

• 方法：连锁不平衡评分回归（LDSC）评估OCD与112种表型的遗传相关性。
  
• 结果：OCD与65种表型显著相关，包括：
  
  • 正相关：焦虑（rg = 0.70）、抑郁症（rg = 0.60）、神经质（rg = 0.53）、厌食症（rg = 0.52）。
    
  • 负相关：炎症性肠病（rg = −0.14）、教育程度（rg = −0.22）。
    

主要结果

1. 30个全基因组显著位点：

   • 最强信号位于11q12.1（rs78587207，p = 5.28×10⁻¹²），邻近CTNND1（编码p120连环蛋白），该基因在背外侧前额叶皮层（DLPFC）表达下调与OCD风险相关（TWAS z = −6.86，p = 6.90×10⁻¹²）。
     
   • MHC区域（6p21.33）首次在OCD中显示关联，提示免疫机制参与。
     

2. 多基因性评估：

   • 约11,500个遗传变异可解释90%的SNP遗传力（Mixer模型估计），表明OCD具有高度多基因性。
     

3. 细胞类型特异性：

   • 富集分析支持OCD的“皮质-纹状体-丘脑-皮质回路”假说，其中D1/D2 MSNs的异常可能与强迫行为相关。
     

4. 跨表型遗传关联：

   • OCD与焦虑、抑郁的强相关性提示共享神经生物学通路，而与炎症性肠病的负相关可能反映免疫代谢途径的拮抗作用。
     

结论与价值

1. 科学意义：

   • 首次大规模揭示OCD的遗传架构，明确其多基因本质和关键候选基因（如CTNND1、WDR6）。
     
   • 为OCD的分子分型提供基础，例如针对MHC相关亚群探索免疫调节治疗。
     

2. 应用前景：

   • 候选基因（如DALRD3）可作为药物靶点开发方向。
     
   • 遗传相关性结果提示需关注OCD与共病（如焦虑症）的联合干预策略。
     

3. 局限性：

   • 样本限于欧洲血统，未来需纳入多样性人群；
     
   • 罕见变异（如拷贝数变异）需通过测序进一步解析。
     

研究亮点

1. 样本规模：迄今最大OCD GWAS，统计效能显著提升。
   
2. 方法创新：整合多组学数据（GWAS、eQTL、蛋白质组）和跨物种单细胞分析。
   
3. 发现新颖性：
   
   • 鉴定MHC区域与OCD的关联，拓展对免疫-精神疾病共病的认识；
     
   • 揭示CTNND1在神经元黏附和突触功能中的潜在作用。
     

补充价值：研究数据已公开（DOI链接），支持后续药物重定位（drug repurposing）研究。

（报告字数：约1,800字）