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超软自融合超分子聚合物水凝胶用于完全预防术后组织粘连的研究

一、作者与发表信息

本研究由Jing Yu（天津大学材料科学与工程学院）、Ke Wang（西安交通大学药学院）等共同完成，通讯作者为Jianhai Yang和Wenguang Liu（天津大学）。论文题为《An Ultrasoft Self-Fused Supramolecular Polymer Hydrogel for Completely Preventing Postoperative Tissue Adhesion》，发表于Advanced Materials期刊（2021年3月，DOI: 10.1002/adma.202008395）。

二、学术背景

研究领域：本研究属于生物医用高分子材料领域，聚焦于超分子聚合物水凝胶（supramolecular polymer hydrogels）的设计及其在术后抗粘连（postoperative antiadhesion）中的应用。

研究动机：术后腹腔粘连（postoperative peritoneal adhesion）是腹部手术的常见并发症，发生率高达90%，可导致肠梗阻、慢性疼痛等严重后果。现有临床屏障材料（如透明质酸水凝胶）效果有限，且无法预防粘连松解术后的复发粘连（recurrent adhesion）。因此，亟需开发兼具抗污（antifouling）能力和生物相容性的新型材料。

理论基础：超分子水凝胶通过非共价键（如氢键、主客体相互作用）形成动态网络，具有自愈合（self-healing）和可调力学性能的优势。作者团队前期发现，聚（N-丙烯酰甘氨酰胺）（poly(N-acryloyl glycinamide), PNAGA）水凝胶的双酰胺基团可通过氢键微域（hydrogen-bonded microdomains）增强稳定性，但单一氢键在极性溶剂中易被竞争性溶剂化削弱。

研究目标：通过分子结构设计，调控氢键强度，开发一种超软（ultrasoft）、自融合（self-fused）且具有抗污性能的水凝胶，用于完全预防术后粘连。

三、研究流程与实验方法

1. 单体设计与合成

• 单体设计：在N-丙烯酰甘氨酰胺（NAGA）侧链中引入亚甲基间隔基（methylene spacer），合成新单体N-丙烯酰丙氨酰胺（NAAA），以削弱双酰胺氢键强度（图1a）。
  
• 表征方法：通过核磁共振（¹H NMR）和傅里叶变换红外光谱（FTIR）验证单体结构（支持信息图S1-S2）。
  

2. 水凝胶制备与表征

• 聚合方法：NAAA通过自由基聚合（free radical polymerization）形成聚（N-丙烯酰丙氨酰胺）（PNAAA）水凝胶，无需化学交联剂。
  
• 溶胀行为：PNAAA水凝胶在溶胀平衡后呈粘性液体（图1b），溶胀比（swelling ratio）显著高于PNAGA（图1c），表明氢键网络被削弱。
  
• 氢键强度分析：
  
  • 变温FTIR：PNAAA的N-H和C=O峰位移变化大于PNAGA，表明氢键更易解离（图1d-f）。
    
  • 模拟计算：密度泛函理论（DFT）显示，PNAAA的二聚体-水氢键（-8.7 kcal/mol）强于二聚体间氢键（-4.8 kcal/mol），证实其亲水性增强（图1g-h）。
    

3. 流变学与自融合性能

• 动态流变测试：PNAAA-25水凝胶的储能模量（G′）比PNAGA低400倍，且在高应变（500%）后快速恢复（图2a-c），表明其瞬态网络（transient network）特性。
  
• 自融合能力：剪切稀化（shear-thinning）的PNAAA可通过注射器挤出并自融合为整体（图S6）。
  

4. 抗污性能评估

• 蛋白吸附实验：PNAAA-25对牛血清白蛋白（BSA）和纤维蛋白（fibrin）的吸附量显著低于PNAGA（图3a-b）。
  
• 细胞粘附实验：L929成纤维细胞在PNAAA表面几乎不粘附（图3c），且细胞存活率>86%（图3d）。
  

5. 体内抗粘连实验

• 动物模型：大鼠盲肠-腹壁损伤模型（cecum-abdominal wall abrasion model），分为模型组、PNAAA组和透明质酸（HA）对照组（n=10）。
  
• 结果：
  
  • 初次粘连：PNAAA组粘连评分为0.2（模型组4.8），完全无粘连（图4a-b）。
    
  • 复发粘连：粘连松解术后7天，PNAAA组仍无粘连，而HA组评分2.8（图4a-b）。
    
• 组织病理学：PNAAA组炎症细胞和胶原沉积（collagen deposition）显著减少（图4c-d）。
  

6. 分子机制研究

• 炎症抑制：PNAAA下调NF-κB信号通路，降低TNF-α、IL-1β和IL-6表达（图5a-d）。
  
• 纤溶系统调控：PNAAA上调组织型纤溶酶原激活剂（t-PA），抑制纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）（图6a-e）。
  
• TGF-β1/Smad通路：PNAAA抑制Smad3磷酸化，激活Smad7，减少纤维化（图7a-f）。
  

四、研究结果与逻辑链条

1. 分子设计验证：NAAA的亚甲基间隔基削弱了氢键强度，导致水凝胶超软和高溶胀性（图1）。
   
2. 动态网络特性：流变学数据证明PNAAA具有快速重构的氢键网络（图2），支持其自融合和注射性。
   
3. 抗污机制：强水-酰胺氢键形成水合层（hydration layer），阻隔蛋白和细胞粘附（图3）。
   
4. 体内有效性：PNAAA完全预防粘连，归因于其抗污性和对炎症/纤溶系统的调控（图4-7）。
   

五、结论与价值

科学价值：
- 提出通过亚甲基间隔基调控氢键强度的新策略，拓展了超分子水凝胶的设计维度。
- 阐明PNAAA通过NF-κB/TGF-β1双通路抑制粘连的分子机制。

应用价值：
- PNAAA水凝胶是首个能完全预防复发粘连的屏障材料，且可生物降解（体内保留时间>14天）。
- 为术后粘连的临床干预提供可注射、自融合的解决方案。

六、研究亮点

1. 创新分子设计：通过单亚甲基修饰实现氢键强度的精准调控。
   
2. 多机制协同：结合物理屏障（抗污）和生物调控（抗炎/促纤溶）双重作用。
   
3. 全流程验证：从分子模拟到动物模型，系统证明材料性能与机制。
   

七、其他价值

• 生物安全性：PNAAA对主要器官无毒性（图S13）。
  
• 临床转化潜力：需进一步在大动物模型（如猪）中验证剂量和止血性能。
  

（全文约2000字）