本文为类型b的科学论文（Perspective文章），由Mario Krenn等来自Max Planck Institute for the Science of Light、University of Toronto等29个机构的学者联合撰写，2022年10月14日发表于期刊《Patterns》。文章标题为《SELFIES and the Future of Molecular String Representations》，聚焦人工智能（AI）驱动化学发现中的分子表征挑战，提出基于SELFIES（自参考嵌入字符串）的分子表征语言及其未来研究方向。以下是核心内容：

一、分子表征的历史与现状

文章首先回顾了分子表征的250年发展历程：从1787年Lavoisier的化学命名法到1988年SMILES（简化分子线性输入规范）的诞生，再到其局限性在AI时代凸显——SMILES非健壮性导致约90%的生成字符串化学无效。为解决这一问题，作者团队于2020年提出SELFIES，其核心创新在于通过形式文法（formal grammar）确保100%的化学有效性。与SMILES和InChI（国际化学标识）相比，SELFIES通过符号重载（symbol overloading）和自动机状态管理，规避了语法和语义错误（如图3所示VAE潜空间对比）。

二、SELFIES的技术原理与优势

1. 健壮性实现机制

   • 符号重载：分支和环的大小通过后续符号的十六进制数值动态定义（如表1），避免了SMILES中括号不匹配的语法错误。
     
   • 形式文法约束：每个推导步骤的原子价态由自动机状态跟踪，确保语义有效性（如氧原子不超过2价）。
     
   • 示例：苯的SELFIES编码[c][=c][c][=c][c][=c][ring1][=branch1]始终对应合法分子图。

2. 应用案例
   SELFIES已简化遗传算法、好奇心驱动探索等AI化学任务。例如，在生成模型中将化学无效输出从>90%降至0%，无需模型结构调整（图3右）。

三、未来研究方向：16项核心课题

1. 领域扩展

   • BigSELFIES：将现有有机分子表征扩展至聚合物（如复制单元随机组装）和生物大分子（如HELM风格的氨基酸链），需解决重复单元入口/出口的语法规则（未来项目3）。
     
   • Crystal-SELFIES：针对晶体周期性结构，通过标记商图（LQG）表示键拓扑（图7），需支持自环、平行边和空间群标签（未来项目4-5）。

2. 复杂键合系统
   过渡金属化合物中的离域键（如二茂铁，图8b）需突破价键理论限制。提出以下策略：

   • 超图（hypergraph）表示多中心键（如Dietz方案，图10c）。
     
   • 显式氢原子和零级键（zero-order bonds）避免隐含价态假设（未来项目6）。

3. 反应表征
   当前反应SMILES冗余度高（图12），需开发反应SELFIES以编码原子映射（atom mapping）和守恒律，并利用符号回归从数据中提取反应规则（未来项目7）。

4. 编程语言化
   SELFIES可视为分子图生成的领域特定语言（DSL）。未来可扩展为图灵完备语言，支持3D构象编码（如键角指针变量，未来项目8）。

四、挑战与意义

1. 科学价值

   • 为AI化学提供标准化、健壮的基础设施，避免无效输出对生成模型的干扰。
     
   • 多中心键和晶体拓扑的表征将覆盖传统有机化学外的广阔空间。

2. 工业应用
   SELFIES开源特性（pip可安装）降低商业工具依赖，而高分子和晶体表征有望加速功能材料设计。

3. 跨学科启示
   MetaSELFIES框架（未来项目1）可从数据自动推导顶点度约束，适用于量子光学、RNA折纸等其他图结构领域。

五、核心亮点

1. 方法学创新：首个100%健壮的分子字符串表示法，融合形式语言理论与化学约束。
   
2. 领域突破：提出无机化学、高分子和晶体的表征解决方案。
   
3. 跨域通用性：通过数据驱动的文法生成（MetaSELFIES）实现化学无关的健壮图表示。

（全文共计约1,500字，覆盖历史背景、技术细节、未来方向及跨学科价值）