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作者及研究机构

该研究由Minhong Tan、Yuda Liu、Yiyi Wang、Yuwen Li、Chen Wu、Zhihong Jiang和Lihua Peng共同完成。研究团队来自浙江大学药学院、澳门科技大学中药质量研究国家重点实验室以及浙江大学材料科学与工程学院。研究于2025年发表在《Advanced Functional Materials》期刊上。

学术背景

糖尿病溃疡是糖尿病患者截肢和死亡的主要原因之一，其治疗面临巨大挑战。伤口愈合依赖于内源性电场（endogenous electric field, EF）和生长因子的协同作用。然而，糖尿病溃疡由于严重的电解质流失和高血糖导致的血管内皮功能障碍，难以启动内源性EF和生长因子。现有治疗方法如自供电系统和导电材料在生物相容性和电场方向性方面存在局限，而重组生长因子则面临高成本、低稳定性和潜在生物风险的问题。因此，研究团队开发了一种无线生物相容性热凝胶（HfN-RGE），旨在通过模拟内源性EF和提供精准的促血管生成信号，加速糖尿病溃疡的修复。

研究流程

研究分为以下几个主要步骤：

1. 热凝胶的制备与特性分析
   研究团队开发了一种由可降解的透明质酸（hyaluronic acid）和聚醚F127共交联的热凝胶（HfN）。该凝胶通过“阳离子陷阱”效应实现定向电场刺激，并嵌入经过靶向修饰的人参来源外泌体（RGE）以增强治疗效果。凝胶的机械性能、热电性能和生物相容性通过拉伸、压缩、热电测试等方法进行了详细评估。

2. 外泌体的靶向修饰与功能验证
   研究团队将REDV肽锚定到人参来源外泌体（GE）上，形成靶向外泌体（RGE）。通过TEM、粒径分析和流式细胞术验证了RGE的靶向性和促血管生成能力。体外实验表明，RGE能够逆转高血糖条件下的内皮功能障碍，并显著促进内皮细胞的增殖、迁移和管状结构形成。

3. 热凝胶与外泌体的结合
   RGE被嵌入HfN凝胶中，形成HfN-RGE。通过光交联反应，RGE在凝胶中均匀分布，并能够可控释放。热电测试表明，HfN-RGE能够在温度差下产生稳定的定向电场，模拟伤口内源性EF。

4. 体内实验验证治疗效果
   研究团队在糖尿病小鼠模型上验证了HfN-RGE的治疗效果。实验分为四组：空白对照组、RGE组、HfN组和HfN-RGE组。通过组织学分析、免疫荧光染色和单细胞RNA测序（scRNA-seq）评估了HfN-RGE对上皮化、真皮再生和新生血管网络重建的促进作用。

5. 单细胞RNA测序分析
   通过scRNA-seq，研究团队揭示了HfN-RGE在糖尿病溃疡修复中的分子机制。结果表明，HfN-RGE通过激活PPAR信号通路，调控成纤维细胞、内皮细胞和炎症细胞的协同作用，促进组织再生。

主要结果

1. 热凝胶的特性
   HfN凝胶表现出优异的机械性能和热电性能，能够在温度差下产生稳定的定向电场。通过“阳离子陷阱”效应，HfN凝胶能够有效引导皮肤细胞的定向迁移。

2. 外泌体的靶向性
   RGE表现出对血管内皮细胞的特异性靶向作用，能够逆转高血糖条件下的内皮功能障碍，并显著促进血管生成。

3. 体内治疗效果
   HfN-RGE组在糖尿病小鼠模型中表现出最快的伤口愈合速度，显著促进了上皮化、真皮再生和新生血管网络的重建。组织学分析显示，HfN-RGE组的胶原沉积和血管生成显著优于其他组。

4. 分子机制
   scRNA-seq分析表明，HfN-RGE通过激活PPAR信号通路，调控成纤维细胞、内皮细胞和炎症细胞的协同作用，促进组织再生。特别是，HfN-RGE显著促进了成纤维细胞2（Fib2）和成纤维细胞6（Fib6）的胶原沉积，以及内皮细胞前体（Pro ECs）的糖酵解和血管生成。

结论

该研究开发了一种无线生物相容性热凝胶HfN-RGE，通过模拟内源性EF和提供精准的促血管生成信号，显著加速了糖尿病溃疡的修复。HfN-RGE不仅具有良好的生物相容性和机械性能，还能够通过激活PPAR信号通路，调控多种细胞的协同作用，促进组织再生。该研究为糖尿病溃疡的治疗提供了一种全新的电-生物混合系统，具有重要的临床应用价值。

研究亮点

1. 创新性
   研究团队首次将热凝胶与外泌体结合，开发了一种能够同时提供定向电场和促血管生成信号的治疗系统。HfN-RGE的“阳离子陷阱”效应和靶向外泌体的设计具有显著的创新性。

2. 多功能性
   HfN-RGE不仅能够模拟内源性EF，还能够可控释放外泌体，逆转内皮功能障碍并促进血管生成。其多功能性在糖尿病溃疡治疗中表现出显著优势。

3. 分子机制揭示
   通过scRNA-seq，研究团队首次揭示了HfN-RGE通过激活PPAR信号通路调控多种细胞协同作用的分子机制，为糖尿病溃疡的修复提供了新的理论依据。

其他有价值的内容

研究团队还探讨了HfN-RGE在炎症调控中的作用。结果表明，HfN-RGE能够显著抑制糖尿病溃疡微环境中的炎症反应，促进抗炎表型的巨噬细胞分化，进一步加速伤口愈合。这一发现为HfN-RGE的临床应用提供了更多的支持。

该研究不仅开发了一种创新的糖尿病溃疡治疗系统，还通过深入的分子机制研究，为未来的临床应用和进一步研究奠定了坚实的基础。