这是一篇发表于《Phytotherapy Research》期刊的系统综述，由来自西华大学食品与生物工程学院、食品微生物四川省重点实验室的Chuan Liu和Jianxia Wen作为通讯作者，于2025年接收发表。该综述题为“Phytochemicals targeting mitophagy to treat heart diseases: retrospective insights and prospective directions”（靶向线粒体自噬的植物化学物治疗心脏疾病：回顾性见解与前瞻性方向），系统梳理和总结了植物来源的化学物通过调控线粒体自噬（mitophagy）来治疗各类心脏疾病的研究现状、分子机制和未来前景。
这篇综述的核心背景在于，心脏疾病是目前全球范围内严重威胁人类健康并带来巨大经济负担的重大疾病。由于心脏具有极高的能量需求，线粒体作为心肌细胞的主要能量来源和代谢调控中枢，其功能稳态至关重要。当心肌发生损伤时，线粒体功能障碍和受损线粒体的累积是导致心脏病发生发展的关键因素。线粒体自噬作为一种选择性的细胞自噬过程，能够特异性地识别并清除受损或功能失调的线粒体，进而维持线粒体质量和细胞稳态。现代药理研究已表明，植物来源的天然化合物可通过多种机制调节心肌细胞的线粒体稳态和线粒体自噬过程，从而发挥保护心脏的作用。然而，其深层机制尚未被完全阐明。因此，本文旨在总结线粒体自噬在心脏病中的药理效应和分子机制，并为靶向线粒体自噬的植物化学物研究及心脏病的治疗提供参考。
通过对PubMed、EMBASE、Web of Science和Scopus等数据库的全面筛选，该综述最终纳入了25篇符合标准的相关研究文献，系统归类并叙述了植物化学物通过靶向调控线粒体自噬来缓解多种心脏病的具体应用和潜在机制。这些心脏病类型包括心脏毒性或损伤、心肌缺血/再灌注损伤、心力衰竭、心脏衰老、心脏肥大及心肌病等。
首先，在缓解心脏毒性或损伤（cardiac toxicity or damage）方面，综述阐述了多种植物化学物的保护效应。例如，从植物中提取的天然多酚类化合物白藜芦醇（resveratrol）能有效减少由锌螯合剂TPEN诱导的H9c2心肌细胞线粒体自噬，提高细胞存活率，并通过AMPK-MFN2轴抑制线粒体通透性转换孔（mPTP）的开放，从而保护线粒体。酮类胡萝卜素虾青素（astaxanthin）能改善异丙肾上腺素（ISO）诱导的心脏损伤大鼠模型的线粒体呼吸控制指数，增强线粒体融合并抑制分裂。藏红花的主要成分藏红花素（crocetin）和黄芩素（baicalein）则能通过调控自噬通量，上调MARCH5的表达，来抵抗过氧化氢诱导的H9c2细胞氧化应激损伤、细胞凋亡和自噬失调。另外，番茄红素（lycopene）通过调节线粒体生物合成与动力学，抑制了DEHP诱导的小鼠心脏线粒体功能障碍和氧化应激。人参皂苷Rg1（ginsenoside Rg1）则通过恢复营养剥夺细胞中的ATP水平和线粒体膜电位（MMP），抑制了心肌细胞死亡。
其次，在改善心肌缺血/再灌注损伤（MI/RI）方面，部分植物化学物显示出良好的治疗潜力。膳食抗氧化剂槲皮素（quercetin）在体内实验中减少了冠脉结扎小鼠的心肌损伤，在体外通过激活DNA依赖蛋白激酶催化亚基（DNA-PKcs），调节线粒体自噬和动力学，维持线粒体能量代谢的最优水平，同时抑制了缺氧/复氧（H/R）引起的活性氧（ROS）过量产生。从天麻中提取的天麻素（gastrodin）在体内显著减小了小鼠心肌梗死面积并改善了心脏功能，在体外则通过促进PINK1/Parkin通路介导的线粒体自噬，加速受损线粒体的清除，从而减轻H/R诱导的心肌细胞损伤。此外，小檗碱（berberine）可调控自噬相关蛋白表达，降低H9c2细胞的线粒体膜电位，并在大鼠体内减少心肌梗死面积和心肌酶活性；而丹参中的主要活性化合物丹酚酸B（salvianolic acid B）则能降低心肌缺血大鼠的血清心肌酶水平和ROS水平，提升线粒体膜电位。
第三，在治疗心力衰竭（heart failure）方面，植物化学物通过调节线粒体自噬来改善心脏重构和功能障碍。例如，人参皂苷Rg1能显著改善前降支结扎小鼠的心脏重构，减少左心室扩张和纤维化，其机制与激活SIRT1/PINK1/Parkin信号通路从而增强线粒体自噬有关。人参皂苷Rg3通过促进ULK1介导的FUNDC1在Ser17位点的磷酸化，激活FUNDC1依赖性的线粒体自噬，进而改善心力衰竭大鼠的心脏功能障碍和线粒体损伤。从中药附子中分离的活性化合物新乌头原碱（mesaconine）则能通过激活PINK1依赖的心脏线粒体自噬，保护小鼠免受阿霉素诱导的心功能障碍和心肌损伤。此外，小檗碱能够通过上调PINK1/Parkin介导的线粒体自噬，改善压力负荷诱导的慢性心力衰竭小鼠的心脏功能。
第四，在延缓心脏衰老（heart aging）这一领域，综述指出随着年龄增长，自噬效率下降是心脏衰老的关键特征，而植物化学物可对此进行干预。四氢小檗红碱（tetrahydroberberrubine）和齐墩果酸（oleanolic acid）均能缓解D-半乳糖诱导的小鼠心脏舒张功能障碍和重构。机制上，四氢小檗红碱是通过增强线粒体自噬关键因子抑制素2（PHB2）的蛋白稳定性，上调其表达，从而诱导PHB2介导的线粒体自噬来抵抗心脏衰老。金合欢素（acacetin）和白藜芦醇则被发现能通过激活SIRT1/SIRT6/AMPK信号通路，增强线粒体自噬并保护线粒体功能，以浓度依赖性方式缓解D-半乳糖诱导的心肌细胞衰老，并能逆转衰老心脏细胞中线粒体膜电位的去极化。
第五，对于心脏肥大（cardiac hypertrophy），综述中的研究表明植物化学物能通过抗氧化和调节线粒体自噬来发挥抑制作用。芍药苷（paeoniflorin）能显著降低血管紧张素II（AngII）诱导的肥大心肌细胞中的心房钠尿肽（ANP）和脑钠肽（BNP）等肥大标志物的表达，其机制是通过调控Nrf2/HO-1和PINK1/Parkin信号通路来平衡氧化应激和线粒体自噬。天然多酚化合物没食子酸（gallic acid）和黄芩苷（baicalin）则可减轻心脏组织中的氧化应激标志物水平，并调节线粒体生物合成、自噬及细胞凋亡。尤其是黄芩苷，它被发现能直接结合转录因子FoxO3a，增强其转录活性，从而反式激活过氧化氢酶（catalase）和线粒体自噬受体FUNDC1的表达，抑制由异丙肾上腺素导致的活性氧爆发并促进自噬，最终缓解心肌肥大。
第六，在治疗心肌病（cardiomyopathy）方面，从虎杖中提取的虎杖苷（polydatin）在酒精性心肌病（ACM）小鼠模型中展现出心脏保护作用。它能通过激活SIRT6-AMPK信号通路，增强PINK1-Parkin依赖性的线粒体自噬，同时抑制Drp-1介导的线粒体分裂，从而减轻氧化应激损伤并维持线粒体功能。骨骼肌释放的激素鸢尾素（irisin）在脂多糖（LPS）刺激的H9c2心肌细胞（一种体外脓毒性心肌病模型）中，通过上调FUNDC1的表达来增强线粒体自噬，显著减少细胞凋亡、抑制caspase-3和caspase-9的活化，并改善细胞氧化应激和线粒体代谢功能。
最后，该综述深入探讨了植物化学物通过多条信号通路调控线粒体自噬的分子机制，主要包括依赖PINK1/Parkin的泛素依赖性通路、依赖FUNDC1的受体介导通路，以及与能量感受器AMPK和组蛋白去乙酰化酶Sirtuins相关的调控通路。此外，文章还讨论了这些化合物的毒理学特性，指出丹酚酸B、白藜芦醇、四氢小檗红碱和新乌头原碱等在一定剂量下展现出高安全性，但未来仍需进行多中心、大样本的长期临床试验来全面评估其安全性与有效性。这篇综述的价值在于，它不仅系统回顾了植物化学物靶向线粒体自噬对抗心脏病的最新证据，还详尽地分类阐明了其在不同心脏病变类型中的作用机制和靶点，为未来从天然产物中开发基于调控线粒体自噬的新型心血管疾病治疗策略提供了坚实的理论基础和创新的研究方向。