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这项研究由Wang Z、Nicholls JM、Liu F等多位作者合作完成，作者主要隶属于中国疾病预防控制中心、香港大学病理学系、北京协和医院、桂林医学院附属医院、广西自治区疾病预防控制中心等研究机构。研究发表在《Pathology》期刊上，文章在线发表时间为2016年。该研究聚焦于手足口病（Hand, Foot, and Mouth Disease, HFMD）中由EV-A71病毒（Enterovirus A71, EV-A71）感染引起的致命性病理学变化。
手足口病是一种由肠道病毒引起的儿童常见传染病，其中EV-A71是主要病原之一，尤其在亚太地区，近年来与其相关的神经类疾病和高致死率的案例呈现急剧增长。尽管已有研究表明，神经源性肺水肿（Neurogenic Pulmonary Oedema, NPE）是EV-A71感染引发死亡的主要原因，但具体的发病机制仍未明确。此外，EV-A71感染的脑干炎会导致自主神经功能紊乱，进一步导致心肺衰竭。为了解致命性EV-A71感染的发病机制及其引起肺水肿的病理生理学变化，本研究分析了15例经确诊的EV-A71感染致死病例的肺、脑干及心脏组织。
研究对象为2010年5月至2010年8月中国三省（广西、河北、河南）发生的手足口病爆发期间收集的15例EV-A71感染致死病例。病例患者年龄在7至60个月之间，中位数为16个月。这些样本包括15例肺组织、12例脑干组织及4例心脏组织。所有组织均经过福尔马林固定并进行石蜡切片处理。
研究中使用了多种抗体对目标组织进行免疫组化检测，包括： - 裂解型Caspase-3，检测细胞凋亡的标志。 - EV-A71抗体，用于检测病毒抗原。 - Aquaporin-4（AQP4, 水通道蛋白4）与Na/K ATPase，用于观察肺部液体清除功能。
研究同时设计了阳性及阴性对照：通过感染猴肾细胞系（Vero cells）建立阳性样本。
通过从石蜡包埋组织中提取总RNA以检测EV-A71病毒RNA，采用定量PCR扩增病毒特异性基因片段。阳性对照为感染的细胞系RNA，阴性对照为未感染细胞的RNA。
样本被分为多种组织类型进行不同的病理学观察，特别是肺水肿的形态学变化、脑干的炎性反应及相关免疫标志物的表达情况。
临床表现：病例病程为1至11天，中位数为4天。所有患者均表现出呼吸衰竭或肺出血，13例表现出脑炎症状，7例患者出现循环或多器官衰竭。实验室确诊所有样本均为EV-A71感染。
肺部病理：
脑干病理：
心脏病理：
只有4份样本检测到EV-A71 RNA，提示在疾病早期病毒复制较活跃，而后期的病程中，直接病毒复制的作用可能减弱。
神经源性肺水肿的发病机制：研究确认神经源性肺水肿是由脑干损伤引发的，尤其是自主神经功能紊乱导致的高水肿压力和毛细血管渗透性增加。然而，肺组织未检测到直接的病毒侵袭证据。
肺水肿可能与Aquaporin-4的减少有关：多数样本中发现了水通道蛋白4表达的下降，这可能是肺水肿发展的一个关键因素，意味着新型治疗策略（如使用调节Aquaporin-4的药物）可能具有潜在价值。
脑干损伤的角色：研究发现脑干小血管和神经元的炎症及胶质细胞的广泛退化，表明脑干损伤在疾病过程中起关键作用。
心脏病变无明显贡献：心脏样本未见炎症，表明心脏损伤并非主要机制。
该研究显著拓展了对EV-A71相关致命性病例病理特征的认知，尤其是神经源性肺水肿的发病机制，为手足口病的死亡率控制提供了重要的科学依据。研究强调了脑干损伤及Aquaporin-4在肺水肿发展中的关键作用，为未来开发基于分子靶点的治疗策略（如使用Phosphodiesterase抑制剂Milrinone降低死亡率）提供了理论支持。
本研究具有以下亮点： 1. 系统分析了中国大陆地区15例EV-A71致死案例，在样本数量和地域分布上具有代表性。 2. 首次发现Aquaporin-4在肺组织中的表达减少可能与肺水肿相关，为进一步研究和治疗开辟了新思路。 3. 数据分析细致，支持了神经源性肺水肿发生机制的理论。
这项研究为理解EV-A71感染的病理机制奠定了重要基础，并为未来手足口病的治疗干预提供了新思路，同时也体现了国际学术合作的优势和成果。