《The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine》研究：母体血浆中游离胎儿DNA低比例的统计学调查及其对无创产前检测的影响

作者及机构
本研究由Yun Pan、Xiaoli Pan（共同第一作者）、Danyan Zhuang、Ying Zhou、Jiangyang Xue、Shanshan Wu、Changshui Chen及Haibo Li（通讯作者）团队完成，主要来自宁波大学妇女儿童医院出生缺陷预防与控制中心实验室（The Central Laboratory of Birth Defects Prevention and Control）及宁波市胚胎性疾病防治重点实验室（Ningbo Key Laboratory for the Prevention and Treatment of Embryogenic Diseases）。研究发表于2024年4月的《The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine》（2024年影响因子未提及），文章编号10.¹⁰⁸⁰⁄_14767058.2024.2338440。

学术背景

科学领域与背景知识
无创产前检测（Noninvasive Prenatal Testing, NIPT）是筛查胎儿染色体非整倍体的主要手段，其通过分析母体血浆中的游离胎儿DNA（cell-free fetal DNA, cffDNA）实现。胎儿DNA比例（Fetal Fraction, FF）是NIPT质量控制的關鍵参数，若FF低于阈值（通常为2%-4%），可能导致检测失败或假阴性结果。既往研究表明，母体体重指数（BMI）、妊娠年龄、辅助生殖技术（IVF）等因素可能与FF降低相关，但缺乏大规模样本验证，且重复性低FF（Repetitive Low Fetal Fraction, RLFF）的长期影响因素尚不明确。

研究目的
本研究旨在通过大样本回顾性分析（2019-2022年数据），明确导致FF降低的独立风险因素，并首次区分“一次性低FF”（LFF）与“重复性低FF”（RLFF）的差异机制，为临床优化NIPT提供依据。

研究流程与方法

1. 研究对象与分组
- 样本量：纳入63,883例接受NIPT的孕妇，分为三组：
- 对照组（FF>3.50%，n=63,605）；
- LFF组（首次FF<3.50%，n=197）；
- RLFF组（两次NIPT均FF<3.50%，n=81）。
- 排除标准：数据不全或NIPT失败非FF原因者。

2. 数据收集与处理
- 临床数据：从电子病历系统提取BMI、妊娠年龄、IVF、双胎妊娠等信息；
- 实验室数据：通过高通量测序（MGIseq-2000平台）分析血浆cfDNA，采用基于神经网络的FF定量算法（FF-QuantSC）计算FF，该方法可兼容双胎且无需胎儿性别信息。

3. 统计分析方法
- 单因素分析：Kruskal-Wallis H检验比较组间差异（如BMI、妊娠年龄）；
- 多因素分析：逻辑回归评估各因素与LFF/RLFF的关联性（OR值）；
- 分层变量：将BMI、妊娠年龄、母体年龄转化为等级数据（如BMI分6级）。

主要结果

1. 风险因素分析
- BMI：LFF组（25.71 kg/m²）和RLFF组（24.54 kg/m²）显著高于对照组（22.43 kg/m²），OR=2.18（p<0.0001），表明肥胖是LFF的强风险因素。
- 妊娠年龄：LFF组（126天）和RLFF首次检测组（122天）显著低于对照组（130天），OR=0.76（p<0.0001），提示早期妊娠FF更低。
- IVF与双胎妊娠：
- IVF比例在RLFF组最高（21.3% vs. 对照组4.7%），OR=2.68（p<0.0001）；
- 双胎妊娠在LFF组（10.7%）和RLFF组（11.1%）比例显著高于对照组（3.3%），OR=1.62（p=0.0353）。
- 母体年龄：仅RLFF组中高龄（中位数33岁）与风险显著相关（OR=1.54, p=0.0023），提示高龄是RLFF的独立风险因素。

2. 血清标志物与妊娠结局
- β-hCG：LFF组和RLFF组的β-hCG中位数倍数（MoM）显著低于对照组（0.59 vs. 1.19, p<0.0001），可能与胎盘功能不足相关。
- 分娩孕周：LFF组（38.9周）和RLFF组（38.6周）早于对照组（39.3周，p<0.0001），但新生儿体重无差异。

3. 染色体异常与母体疾病
- 染色体异常：RLFF组检出3例（21三体、22q11.21缺失、环状Y染色体），LFF组1例（18三体）；
- 母体疾病：LFF组中22.1%患糖尿病，23.1%有子宫瘢痕，提示慢性疾病可能通过影响胎盘功能降低FF。

结论与价值

科学意义
1. 风险因素分级：首次明确IVF和高BMI是LFF的最强风险因素，而高龄和IVF是RLFF的独立预测因子；
2. 临床指导：建议对RLFF孕妇提供侵入性产前诊断（如羊膜穿刺），因其染色体异常风险升高；
3. 机制假说：提出“子宫瘢痕可能限制胎盘凋亡细胞释放cffDNA”的新假设，需进一步验证。

应用价值
- 优化NIPT前咨询：对肥胖、IVF或高龄孕妇需预警FF不足风险；
- 推动个体化检测：针对高风险人群调整检测时间或补充血清学筛查。

研究亮点

1. 样本规模：迄今最大规模的LFF研究（n=63,883），统计学效力强；
   
2. 创新分组：首次区分LFF与RLFF，揭示长期影响因素；
   
3. 方法学改进：采用FF-QuantSC算法，提升双胎FF计算准确性；
   
4. 多维度分析：整合临床、实验室及妊娠结局数据，全面解析FF降低的临床意义。
   

局限性
未涵盖种族差异及不同FF计算方法的比较，未来需多中心研究验证。

（全文约2000字）