关于皮下注射耐受性影响因素研究的学术报告
本研究由来自法国Becton-Dickinson Medical Pharmaceutical Systems的Cécile Berteau、Orchidée Filipe-Santos、Corinne Granger、Florence Schwarzenbach，以及美国礼来公司（Eli Lilly and Company）的Tao Wang和Humberto E Rojas共同完成。研究成果以《Evaluation of the impact of viscosity, injection volume, and injection flow rate on subcutaneous injection tolerance》为题，于2015年在线发表于期刊《Medical Devices: Evidence and Research》。
一、 研究背景与目标
本研究属于生物制药技术与临床医学的交叉领域，具体聚焦于药物递送系统，特别是大分子生物制剂（如单克隆抗体）的皮下（Subcutaneous, SC）注射给药技术。随着单克隆抗体等大分子药物在癌症、自身免疫性疾病等领域的广泛应用，其给药方式受到越来越多的关注。与传统静脉输注相比，皮下注射为患者提供了自我给药的可能，提高了便利性，降低了医疗成本和相关感染风险。然而，皮下注射的推广面临一些技术挑战和传统认知的限制，例如，普遍认为单次皮下注射体积不应超过1-2毫升，且高粘度药液的注射可能增加疼痛和不适感，影响患者耐受性和依从性。
尽管已有一些研究探讨了注射体积、部位和速度对耐受性的影响，但关于药液粘度这一关键参数，尤其是其与注射体积、流速共同作用时对注射疼痛和耐受性的综合影响，此前缺乏系统的临床证据。此外，随着自动注射器（autoinjector）等自助式给药设备的发展，明确在较短时间（如10秒内）内能够良好耐受的最大注射体积和粘度组合，对于设备设计和药物制剂开发至关重要。
因此，本研究的主要目标是：在健康成人志愿者中，系统评估药液粘度、注射体积和注射流速这三个关键参数对皮下注射疼痛耐受性的影响。研究的首要目的是探究这些因素如何影响受试者感知的注射疼痛。次要目标包括评估这些参数对注射部位皮肤反应性以及注射后药液在组织内定位准确性的影响。
二、 研究设计与详细流程
本研究是一项单中心、比较性、随机化、交叉设计的I期临床试验。
1. 研究对象与分组： 研究共招募了24名健康成年志愿者（12名男性，12名女性），年龄在35至50岁之间，身体质量指数（BMI）正常。所有受试者均签署知情同意书，研究方案经伦理委员会批准。受试者被随机分为两组，每组12人（男女各半），分别接受目标体积为2毫升或3毫升的注射系列。
2. 研究干预与设计： 这是一项交叉研究，每名受试者需在腹部接受6次皮下注射。注射变量包括三个水平：粘度（低：1厘泊[cP]；中：8-10 cP；高：15-20 cP）、流速（慢：0.02毫升/秒；快：0.30毫升/秒）。由于无法让每名受试者接受所有组合（2体积×3粘度×2流速=12次），研究采用部分交叉设计：每位受试者固定接受2毫升或3毫升的注射，但会接受所有三种粘度与两种流速的组合（共6次注射）。注射顺序随机分配，以平衡性别和注射部位的影响。注射部位避开肚脐周围敏感区域，将腹部划分为6个区域进行轮换。
3. 注射系统与材料： * 注射装置：为精确控制流速，研究使用了一套标准化注射系统。核心包括一个50毫升的BD Plastipak™注射器，连接一个电动注射泵（Fresenius Agilia MC），通过延长管（BD Connecta™）与27G、6毫米的针头相连。为模拟自动注射器并标准化注射深度，使用泡沫垫确保针头垂直于皮肤刺入并保持6毫米深度。 * 注射溶液：使用0.9%生理盐水作为基础溶液，通过添加非动物来源的透明质酸来调节粘度，以模拟不同粘度范围的生物制剂。
4. 评估方法与流程： 每次注射后，立即收集以下数据： * 疼痛评估：采用100毫米视觉模拟量表（Visual Analog Scale, VAS）进行评估，0毫米代表“无痛”，100毫米代表“极度疼痛”。分别在针头刺入后和注射完成时立即评分。 * 实际注射体积：通过称重法计算注射前后注射器的重量差，并收集可能渗漏的液体进行称重，以精确计算实际注入皮下的体积。 * 皮肤反应性：注射完成后立即及大约15分钟后，由研究人员评估注射部位是否出现出血、红斑、肿胀和血肿，并按0-3级标准进行记录（0=无反应，3=严重反应）。 * 药液定位与深度：每次注射前后，使用高频（≥25 MHz）二维B超对注射部位进行扫描。由不知晓注射参数的放射科医生评估注入的药液是** exclusively**位于皮下组织，还是部分进入了真皮内。同时测量药液沉积的深度（从皮肤表面到药液底部的距离）。
5. 数据分析方法： 主要结局指标（注射完成时的VAS疼痛评分）采用重复测量的混合模型进行分析。固定效应包括：注射粘度、注射体积、注射流速、注射时段（上午/下午）、给药顺序和性别。将受试者作为随机效应纳入模型，并将针头刺入后的疼痛评分作为协变量。其他定量参数采用相同模型（不含协变量）进行分析。定性数据则采用非参数检验方法。所有分析使用SAS 9.1软件进行，P值小于0.05被认为具有统计学显著性。
三、 主要研究结果
1. 注射疼痛结果： * 粘度的影响：药液粘度对感知疼痛有显著影响（P=0.0003）。高粘度溶液（15-20 cP）引起的疼痛最轻（平均VAS=12.6毫米），中粘度（8-10 cP）次之（16.6毫米），低粘度（1 cP）疼痛感最强（22.1毫米）。高粘度与低粘度溶液之间的疼痛差异具有统计学显著性（P=0.0002）。这是一个出乎意料的发现，因为通常假设高粘度药液推注阻力更大，可能导致更强烈的疼痛，但结果恰恰相反。 * 体积与流速的影响：目标注射体积（2毫升 vs. 3毫升）对感知疼痛没有显著影响（P=0.89）。注射流速（0.02毫升/秒 vs. 0.30毫升/秒）对注射过程中的疼痛也没有显著影响（P=0.79）。总体平均注射疼痛（VAS 17.1毫米）仅比单纯针头刺入后的疼痛（VAS 12.0毫米）略高，表明皮下注射的疼痛主要来源于针刺本身，而非后续的药液推注过程。 * 补充分析：研究中，有22次注射（占15%）发生了注射系统堵塞，主要发生在3毫升、快速注射组，且随着粘度增加而更频繁。排除这些堵塞病例后的敏感性分析（122次完整注射）显示，粘度对疼痛影响的趋势仍然存在（P=0.08），而体积和流速无影响的结论保持不变。
2. 药液定位结果： 超声检查显示，在92% 的注射中，药液** exclusively位于皮下组织层。这一比例在不同注射条件（粘度、流速、体积）下没有显著差异。值得注意的是，3毫升注射组药液 exclusively位于皮下的比例显著高于2毫升组（P=0.0213）。随着粘度增加，药液位于皮下的比例也有升高趋势（但不显著）。共有12次（8%）注射药液未完全局限于皮下（9次为真皮和皮下混合，3次 exclusively**在真皮），未发现与注射参数或受试者特征的明确关联模式。
3. 皮肤耐受性结果： 注射后立即观察，约40%的注射部位出现红斑、肿胀或局部出血。15分钟后，红斑发生率上升至72%，但肿胀和出血发生率下降。仅记录到2例（1.4%）在注射后立即出现的严重肿胀/硬结，且均发生在3毫升、快速流速组，该亚组的严重肿胀发生率为16.6%，具有统计学显著性（P=0.0158）。15分钟后，其中一例转为中度。未观察到严重出血或血肿。总体皮肤耐受性良好。
4. 实际注射体积与系统性能： 实际注射体积平均达到目标体积的83%。在高粘度溶液中，这一比例显著降低，反映了注射泵在推注高粘度药液时遇到的困难。系统堵塞问题也突显了为快速、大容量、高粘度注射专门设计给药系统的必要性。
四、 研究结论与价值
本研究得出结论：在腹部进行皮下注射时，高达3毫升、粘度达15-20 cP的药液，在10秒内（流速约0.30毫升/秒）注射具有良好的疼痛耐受性。其中，高粘度药液引起的疼痛感反而最轻，而注射体积（在2-3毫升范围内）和注射流速（在0.02-0.30毫升/秒范围内）对疼痛感知没有显著影响。
科学价值与应用意义： 1. 挑战传统认知：研究结果直接挑战了“皮下注射体积不宜超过1-2毫升”的传统观念，为开发更大容量（如3毫升）的单克隆抗体皮下制剂提供了直接的临床耐受性数据支持。 2. 指导制剂与设备开发：研究发现高粘度药液疼痛更轻，这为开发高浓度、低注射体积的制剂提供了新思路，可能有助于减少注射频次或提高患者依从性。同时，研究明确了在可接受疼痛范围内，自动注射器可以实现0.30毫升/秒的较高流速，这对于缩短注射时间、优化患者体验至关重要。 3. 明确注射部位优势：结合其他文献，本研究进一步证实了腹部作为皮下注射部位，对于较大体积注射的耐受性优于大腿，为临床实践和患者教育提供了指导。 4. 揭示疼痛主要来源：研究提示皮下注射的疼痛主要源于针头刺入，而非药液推注过程，这有助于将减轻疼痛的研究重点聚焦于针头设计和刺入技术。
五、 研究亮点
六、 其他有价值的内容
研究也指出了其局限性：使用的电动注射泵在推注高粘度药液时出现堵塞和体积输送不足的问题，这提示实际商用设备需要针对高粘度流体进行专门优化。此外，研究所用的是中性盐水-透明质酸溶液，实际药物的pH值、渗透压、活性成分等可能影响疼痛，但本研究中的比较性结论（如粘度的影响趋势）仍具有重要参考价值。最后，研究观察到快速注射高粘度溶液时短期严重肿胀发生率较高，提示对于需要频繁注射（如每日一次）的情况，可能需要考虑较低的流速以优化局部耐受性。