近日，Environment International 期刊（2025年卷200，文章编号109556，在线发表日期为2025年5月26日）刊登了一项题为《内分泌干扰物暴露与糖尿病患者或其并发症患者全因死亡率风险之间的关联：一项前瞻性队列研究》的重要研究。这项研究由来自遵义医科大学附属医院烧伤整形外科、四川大学华西医院泌尿外科、国家老年疾病临床医学研究中心等多个机构的科研团队共同完成。主要作者包括Yueheng Zhang, Zilong Zhang, Feiyang Zhou, Guangchao Xu等，通讯作者为Shi Qiu, Fang Qi和Zairong Wei。该研究利用美国国家健康与营养调查（NHANES）的长期数据，系统探讨了环境中的内分泌干扰物（Endocrine-Drupting Chemicals， EDCs）对糖尿病患者群体，特别是伴有并发症患者，其长期生存风险的潜在影响。
在学术背景方面，这项研究横跨了环境流行病学、内分泌代谢病学及公共卫生等多个领域。全球范围内糖尿病患病率正急剧上升，预计到2045年，成年人患病率将达到11.2%，并已成为全球第九大死亡原因。糖尿病及其引发的慢性并发症，如糖尿病肾病（Diabetic Kidney Disease， DKD）、糖尿病视网膜病变（Diabetic Retinopathy， DR）等，不仅严重降低患者生活质量，也给全球医疗系统带来沉重负担。因此，识别可改变的疾病进展和死亡风险因素至关重要。另一方面，EDCs是一类广泛存在于日常消费品和工业产品中、能够干扰内分泌系统正常功能的化学物质，如双酚A（Bisphenol A， BPA）和多种邻苯二甲酸酯代谢物。已有研究表明EDCs暴露与肥胖、衰老加速、心血管疾病乃至癌症风险增加有关，也有零星研究提示其与2型糖尿病的发生存在关联。然而，关于EDCs暴露如何影响已确诊糖尿病患者的长期预后，尤其是对有并发症患者的死亡风险有何具体影响，尚缺乏大规模、长期随访的流行病学证据。本研究正是为了填补这一空白，旨在利用具有全国代表性的大规模前瞻性队列数据，评估特定酚类和邻苯二甲酸酯类EDCs暴露与糖尿病患者及其并发症患者全因死亡率之间的关联，为临床风险识别和公共卫生政策制定提供科学依据。
详细的工作流程展示了本研究严谨的科学设计。研究总体可分为研究人群构建、暴露与协变量评估、统计分析建模以及多维度验证四个主要阶段。
首先，在研究人群构建阶段，研究团队整合了NHANES在1999年至2018年间的十个周期的横断面调查数据，并将其与截至2019年12月31日的国家死亡指数数据进行链接，从而构建了一个前瞻性研究队列。研究纳入了基线时被诊断为糖尿病的成年参与者，诊断标准依据美国糖尿病协会指南，包括自我报告的医生诊断、空腹血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）或用药情况。同时，研究明确定义了四种糖尿病并发症：DKD（基于尿白蛋白/肌酐比值和估算肾小球滤过率）、DR（自我报告的医生诊断）、糖尿病足和糖尿病周围神经病变。通过严格的排除标准（如年龄小于20岁、缺乏EDCs暴露数据或死亡状态信息），最终有3，453名糖尿病患者被纳入最终分析。这一流程确保了研究对象来自具有全国代表性的社区人群，且拥有完整的暴露、协变量和长期生存结局信息。
其次，在暴露与协变量评估阶段，研究核心在于测量尿液中酚类和邻苯二甲酸酯类代谢物的浓度，以此作为个体内暴露的生物标志物。NHANES采用高效液相色谱串联质谱等先进技术对这些化合物进行高灵敏度检测，检测限低至每毫升0.1-2纳克。为校正尿液稀释带来的变异，所有EDCs浓度均使用尿肌酐值进行校正，这在环境流行病学中是标准做法。除了暴露数据，研究还从NHANES中提取了详尽的人口统计学变量（如年龄、性别、种族、教育、贫困收入比）、临床检查数据（血压、体质指数）、实验室指标（低密度脂蛋白胆固醇、HbA1c、糖尿病病程）以及生活方式信息（吸烟、饮酒）。这些变量在后续分析中被作为潜在的混杂因素进行控制，研究人员还使用了有向无环图来梳理和展示潜在的混杂路径。
再次，在统计分析建模阶段，研究采用了多种先进且互补的统计模型，以增强结果的稳健性。所有分析均按照NHANES的复杂调查设计要求，使用了恰当的样本权重，使得研究结果能够代表美国成年糖尿病人群。主要分析工具是Cox比例风险回归模型，用于评估各个EDCs（取对数后作为连续变量或按三分位数分组）与全因死亡率的风险比（Hazard Ratio， HR）及95%置信区间（Confidence Interval， CI）。研究构建了三个递进调整的模型：未调整任何变量的粗模型；调整年龄、性别、种族和体质指数的模型I；以及全面调整了人口学、临床及实验室协变量的模型II。为了探索剂量-反应关系，研究进行了趋势检验并使用了限制性立方样条分析。此外，为评估多种EDCs混合暴露的联合效应，研究应用了加权分位数和回归（Weighted Quantile Sum Regression， WQS）。为从众多EDCs中识别出与死亡率关联最强的标志物，使用了最小绝对收缩和选择算子回归。研究还进行了广泛的亚组分析，探讨不同性别、年龄、是否合并高血压或高胆固醇血症等亚组中关联的异质性，并通过交互作用项检验了效应修饰作用。所有统计分析均使用R语言和EmpowerStats软件完成，并计算了E值以评估未测量混杂因素可能带来的影响。
最后，研究通过对模型假设的检验（如 Schoenfeld 残差检验）和敏感性分析，确保主要结果的可靠性。
本研究取得了多项重要且细致的结果，揭示了EDCs暴露与糖尿病预后之间复杂而具体的关联。
首先，在整体糖尿病人群中，研究发现三种邻苯二甲酸酯代谢物——单-（2-乙基-5-羟基己基）邻苯二甲酸酯、单-（2-乙基-5-氧代己基）邻苯二甲酸酯和单-2-乙基-5-羧基戊基邻苯二甲酸酯——与全因死亡风险显著正相关。在完全调整的模型II中，这些代谢物每增加一个对数单位，死亡风险分别增加14%、14%和17%。剂量反应分析进一步证实，MECPP的最高三分位数组比最低组死亡风险高出77%，且趋势检验显著。WQS回归结果显示，混合暴露整体上增加10%的死亡风险，其中MECPP、单-正丁基邻苯二甲酸酯和MEHHP的贡献权重最大。LASSO回归也一致地选择了MBP作为重要的预测变量。值得注意的是，研究未发现EDCs暴露与心血管疾病或癌症特异性死亡率之间存在显著关联。
其次，在糖尿病肾病人群这一高风险亚组中，上述三种邻苯二甲酸酯代谢物与死亡风险的关联更为强烈。模型II中，MEHHP、MEOHP和MECPP每增加一个对数单位，死亡风险分别增加24%、27%和43%。剂量反应关系同样显著，MECPP的最高三分位组死亡风险是最低组的2.34倍。这一结果提示，在已经存在肾脏损伤的糖尿病患者中，某些EDCs可能通过加剧肾脏病变或相关病理生理过程，进一步放大死亡风险。
第三，在糖尿病视网膜病变人群中，关联模式有所不同。BPA和单-（3-羧基丙基）邻苯二甲酸酯与全因死亡风险呈显著正相关，每增加一个对数单位，风险分别增加45%和60%。相反，丙基对羟基苯甲酸酯则显示出与死亡风险降低相关的趋势，提示不同类型的EDCs可能具有不同的生物学效应，或者在特定病理状态下（如视网膜微血管病变）的作用机制存在差异。剂量反应分析显示，BPA的最高暴露组死亡风险是最低组的3.32倍。亚组分析进一步揭示，高胆固醇血症增强了BPA在DR患者中的死亡风险，年龄则与MCPP暴露存在显著的交互作用，意味着老年DR患者对MCPP的危害更为敏感。
此外，亚组分析还发现，在整体糖尿病人群中，高血压状态会放大MEHHP暴露相关的死亡风险。性别差异也有所体现，在整体DM和DKD人群中，MEHHP对男性死亡风险的影响似乎比女性更为明显。这些交互作用的发现，有助于识别对EDCs暴露特别脆弱的糖尿病患者亚群。
基于上述系统性的工作流程和详实的结果，本研究得出了明确的结论：该研究提供了流行病学证据，表明在糖尿病患者中，尤其是那些伴有糖尿病肾病或视网膜病变的患者，尿液中较高浓度的特定EDCs（包括MEHHP、MEOHP、MECPP、BPA和MCPP）与全因死亡风险增加显著相关。这些关联在调整了广泛的混杂因素后依然存在，并显示出剂量反应关系和亚组特异性。
这项研究的意义与价值是多方面的。在科学价值上，它首次在大规模前瞻性队列中系统地描绘了特定EDCs暴露与糖尿病患者长期死亡率之间的关联图谱，特别是区分了不同并发症状态下的风险差异，深化了我们对环境化学因素在糖尿病慢性疾病进程和预后中作用的理解。它提示EDCs暴露不仅是糖尿病的风险因素，也可能是影响已确诊患者疾病进程和生存结局的重要调节因子。在应用价值上，研究识别出的几种关键EDCs代谢物（如MECPP、MEHHP、BPA）可作为潜在的风险预测生物标志物，有助于临床医生识别死亡风险较高的糖尿病患者。研究结果也呼吁公共卫生部门和政策制定者关注环境中普遍存在的EDCs对慢性病患者构成的长期健康威胁，推动从源头减少相关化学品的暴露，例如通过修订产品安全标准、加强公众健康教育等，这或将成为糖尿病综合管理及死亡率预防的新策略。
本研究的亮点突出体现在几个方面。首先，研究设计与数据质量过硬：利用NHANES这一具有全国代表性、长期随访、数据质量高的大规模数据库，确保了研究结果的普遍性和可靠性。其次，分析方法的先进性与互补性：不仅使用传统的Cox回归，还结合了WQS回归评估混合暴露效应、LASSO回归进行变量选择、限制性立方样条探索非线性关系，并进行了全面的亚组和交互作用分析，使得结论更加立体和稳健。第三，研究对象的细分与深入：不仅关注整体糖尿病人群，还特别聚焦于DKD和DR这两个重要且高风险的并发症亚组，揭示了EDCs暴露影响的异质性，这是以往研究较少触及的深度。第四，发现了具有公共卫生意义的关联：明确了几种在日常生活中广泛存在的化学物质与糖尿病患者这一庞大脆弱人群死亡风险的直接联系，具有重要的公共卫生警示意义。
当然，研究作者也坦诚了其局限性，例如观察性研究无法完全确立因果关系，难以阐明确切的生物学机制；糖尿病患者常合并多种并发症，难以完全剥离单一并发症的纯效应等。这些为进一步的机制研究和更精细的人群研究指明了方向。总而言之，这项研究为理解环境因素与慢性病预后关系提供了关键证据，架起了环境健康与临床医学之间又一座重要的桥梁。