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研究作者及机构
本研究由Kai Markus Schneider、Feng Cao、Helen Ye Rim Huang等来自德国亚琛工业大学医院、德累斯顿工业大学、柏林夏里特医学院、美国宾夕法尼亚大学等多家机构的学者共同完成。论文于2025年发表在期刊《Alimentary Pharmacology & Therapeutics》上，题为“The Lipidomic Profile Discriminates Between MASLD and MetALD”。
学术背景
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD, Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease）和代谢功能障碍及酒精相关脂肪性肝病（MetALD, Metabolic Dysfunction and Alcohol-Related Liver Disease）是近年来通过多学会德尔菲共识声明重新定义的两种脂肪性肝病亚型。MASLD主要由代谢综合征相关因素（如肥胖、胰岛素抵抗等）驱动，而MetALD则包含中度饮酒的成分。尽管两者在病理机制上存在重叠，但目前区分两者的主要依据是自我报告的饮酒量，这种方法存在偏差和不准确性。因此，寻找能够客观区分MASLD和MetALD的生物标志物成为临床需求。脂质组学（Lipidomics）作为一种大规模研究脂质代谢的技术，为这一领域提供了新的可能性。本研究旨在利用英国生物银行（UK Biobank）的数据，通过脂质组学分析，识别能够区分MASLD和MetALD的潜在生物标志物。
研究流程
研究流程分为以下几个步骤：
1. 研究对象与数据来源
研究基于英国生物银行的40,534名参与者的数据，这些参与者均接受了肝脏MRI扫描以评估肝脏脂肪含量。其中，11,217名参与者的质子密度脂肪分数（PDFF, Proton Density Fat Fraction）≥5%，被诊断为脂肪性肝病（SLD, Steatotic Liver Disease）。进一步筛选后，5,539名MASLD患者和462名MetALD患者被纳入脂质组学分析。
脂质组学与代谢组学分析
使用Nightingale Health公司的高通量核磁共振（NMR）光谱技术，对血浆样本中的249种代谢物进行定量分析，包括胆固醇代谢、脂肪酸组成和低分子量代谢物。数据在基线和随访两个时间点进行采集，并对数据进行严格的质量控制和标准化处理。
统计分析
使用回归模型比较MASLD和MetALD患者的脂质组学差异，计算每个代谢物的效应值（OR, Odds Ratio）。通过Bonferroni校正进行多重比较校正。此外，研究还使用孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）分析验证饮酒与脂质组学标志物之间的因果关系。
时间依赖性验证
在随访时间点，对1,154名MASLD患者、97名MetALD患者和11名酒精相关肝病（ALD, Alcohol-Related Liver Disease）患者进行脂质组学分析，评估标志物的时间稳定性。
代谢通路富集分析
使用MetaboAnalyst平台对MetALD患者的差异代谢物进行通路富集分析，揭示与酮体代谢和脂肪酸生物合成相关的代谢通路。
主要结果
1. 基线特征与脂质组学差异
MetALD患者的血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和γ-谷氨酰转移酶（GGT）水平显著高于MASLD患者。此外，MetALD患者的高密度脂蛋白（HDL, High-Density Lipoprotein）胆固醇和载脂蛋白A1（Apolipoprotein A1）水平也显著升高。
差异脂质组学标志物
在比较MetALD和MASLD的脂质组学标志物时，发现107种代谢物存在显著差异。其中，与HDL相关的代谢物（如大颗粒HDL中的磷脂、大颗粒HDL的浓度等）在MetALD患者中显著升高。
时间依赖性验证
随访分析显示，HDL相关标志物在时间上表现出较高的稳定性，而乙酰乙酸（Acetoacetate）则表现出较低的时间稳定性。
孟德尔随机化分析
MR分析进一步证实，饮酒与HDL相关代谢物（如大颗粒HDL浓度、中颗粒HDL总脂质等）的升高存在因果关系。
代谢通路富集分析
差异代谢物主要富集于酮体代谢和脂肪酸生物合成通路，提示酒精摄入可能通过影响这些代谢通路导致脂质代谢的改变。
结论
本研究表明，HDL为中心的脂质组学标志物（尤其是大颗粒和中颗粒HDL亚组分）能够有效区分MASLD和MetALD。这些发现为脂肪性肝病的精准诊断提供了新的生物标志物，并揭示了酒精摄入对脂质代谢的深远影响。此外，研究还强调了HDL在酒精相关肝病中的潜在作用，为未来的机制研究和临床干预提供了重要线索。
研究亮点
1. 创新性
首次利用大规模脂质组学数据，揭示了MASLD和MetALD在脂质代谢层面的显著差异，为这两种疾病的区分提供了客观依据。
2. 方法学优势
结合脂质组学分析和孟德尔随机化方法，验证了饮酒与脂质代谢标志物之间的因果关系，增强了研究结果的可靠性。
3. 临床意义
研究结果为脂肪性肝病的早期诊断和精准治疗提供了新的思路，特别是在酒精相关肝病的筛查和干预方面具有重要应用价值。
其他有价值的内容
研究还对比了MetALD和酒精相关肝病（ALD）的脂质组学特征，发现两者在HDL相关代谢物的变化上存在相似性，但ALD的变化更为显著。这提示MetALD可能介于MASLD和ALD之间，进一步支持了将MetALD作为一个独立疾病实体的合理性。
这篇报告详细介绍了研究的背景、方法、结果和意义，为相关领域的研究者提供了全面的参考。