《欧洲人类遗传学杂志》临床效用基因卡更新：眼皮肤白化病与眼白化病

作者与机构： 本文由来自英国莱斯特大学（Abdullah Aamir, Helen J. Kuht, Mervyn G. Thomas）、丹麦哥本哈根大学医院（Karen Grønskov）和美国国立卫生研究院国家眼科研究所（Brian P. Brooks）的研究人员共同撰写。

发表时间与期刊： 本文于2021年在线发表于《欧洲人类遗传学杂志》（*European Journal of Human Genetics*）。

主题： 本文是一份关于眼皮肤白化病（Oculocutaneous Albinism， OCA）和眼白化病（Ocular Albinism， OA）的“临床效用基因卡”更新版。其核心目的是为临床医生和遗传咨询师提供一个全面的、基于最新证据的参考，以评估对白化病相关基因进行DNA检测的分析有效性、临床有效性以及临床效用，特别是在诊断、产前检测和亲属风险评估等场景中的应用价值。

主要观点阐述：

一、 疾病与基因概述：更新了白化病的分类、相关基因及突变谱 本文首先系统梳理了白化病的疾病特征。眼皮肤白化病（OCA）被定义为一系列常染色体隐性遗传疾病，其特征是黑色素生物合成途径受阻，导致皮肤、眼睛色素减退和视觉缺陷。目前已确认7种OCA亚型（OCA1至OCA7），分别由不同的基因突变引起。眼白化病（OA）主要为X连锁隐性遗传（OA1型），临床表现类似于OCA但无明显的皮肤色素减退。文章提供了详细的疾病与基因对应表（表1和表2），明确指出OCA相关基因包括 *TYR*、 *OCA2*、 *TYRP1*、 *SLC45A2*、 *LRMDA*、 *SLC24A5*，而OA1型由 GPR143 基因突变引起。

在突变谱方面，文章基于HGMD专业数据库等资源，提供了各基因已报道的功能影响变体数量，并强调了基因型与表型关系的复杂性。例如，对于最常见的OCA1型（TYR 基因），文章详细讨论了两个常见变异p.Ser192Tyr和p.Arg402Gln的功能影响争议。研究表明，这两个变异单独存在时可能不足以导致典型白化病，但当它们与另一个致病变异以顺式（在同一染色体上）或反式（在对应染色体上）方式共存时，可能导致酶活性降低，产生轻度或非典型的低色素表型。这解释了为何部分临床疑似患者仅能检测到一个致病变异，更新了关于 TYR 基因单等位基因突变携带者表型的认知，并揭示了之前未被发现的遗传性。文章还按在欧洲人群中的常见程度，依次概述了各OCA亚型（OCA2， OCA4， OCA6， OCA3， OCA7）的常见突变类型和大致发病率比例。

二、 检测方法与性能评估：明确了现代基因检测策略及其优缺点 文章详细阐述了白化病的分子诊断方法。鉴于OCA具有高度的遗传异质性（多个基因均可致病），下一代测序（Next-Generation Sequencing， NGS）技术，特别是多基因panel或全外显子组测序（Whole-Exome Sequencing， WES），已成为首选方法。桑格测序（Sanger sequencing）则用于NGS检出变异的验证以及在先证者父母中进行分离分析，以确认变异是否以反式构型存在。此外，对于大片段缺失或重复的检测，需要辅以多重连接依赖性探针扩增（Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification， MLPA）、比较基因组杂交（Comparative Genomic Hybridization， CGH）或定量PCR等技术。

文章通过诊断测试的经典四格表框架，系统评估了基因检测的性能： 1. 分析敏感性： 指检测出真实存在变异的能力。NGS结合桑格测序可检测出大多数变异（接近100%），但深部内含子变异和拷贝数变异可能被遗漏。因此，结合内含子区域覆盖的NGS与补充的拷贝数检测，可将分析敏感性提高到90%以上。 2. 分析特异性： 指未变异样本检测结果为阴性的能力。由于NGS检测多个基因，存在对罕见变异误判（如将良性多态性判为致病）而导致假阳性的风险，因此分析特异性略低于100%。结合临床和生物学背景进行变异解读可降低此风险。 3. 临床敏感性： 指在患病个体中检测出阳性结果的能力。这受家族史、年龄等因素影响。例如，OCA1A和OCA1B的检出率分别为75-90%和37%。部分患者仅能检出一个致病变异，而新发现的包含p.Arg402Gln/p.Ser192Tyr的单倍型解释了部分此类“缺失的遗传性”。 4. 临床特异性： 指在未患病的个体中检测出阴性结果的能力。这同样受年龄等因素影响。白化病相关基因中存在大量多态性和临床意义未明变异，尤其在浅肤色人群中，可能仅导致色素沉着差异而非疾病，这增加了假阳性或结果解读的难度。

三、 临床预测价值与疾病外显率：阐明了检测结果对个体患病风险的预测意义 文章指出，对于OCA，尽管表现度（症状严重程度）存在差异，但疾病被认为是完全外显的，即携带双等位基因致病变异的个体必定会表现出疾病特征。对于OA1型（GPR143 基因），男性半合子（仅有一条X染色体携带致病变异）的终生患病风险为100%。女性携带者通常表现为特征性的“泥溅样”眼底、虹膜透照缺损等携带者体征，但很少出现严重视力障碍。然而，在极少数情况下（如纯合变异、部分单体性或偏斜X染色体失活），女性也可能表现出与男性相似的表型。对于家族中已明确致病变异的未患病亲属，若检测结果为阴性（未携带该变异），则其患病风险极低，阴性临床预测值接近100%。

四、 临床效用：详细论证了基因检测在不同临床场景中的具体价值 这是本文的核心部分，分场景阐述了基因检测的实际应用： 1. 鉴别诊断： 白化病需要与多种综合征型白化病（如赫曼斯基-普德拉克综合征、切迪阿克-东综合征等，常伴有出血、免疫缺陷等全身症状）以及其他表现为眼球震颤、黄斑发育不良的疾病（如 SLC38A8 相关疾病、 FRMD7 相关婴儿眼球震颤、 PAX6 相关疾病）进行鉴别。基因检测是区分这些疾病的关键。尽管通过视觉诱发电位（VEP）检查视交叉错路、光学相干断层扫描（OCT）检查黄斑发育不良等临床和电生理检查可辅助诊断（符合率可达97.6%），但在婴幼儿中实施困难，且无法在所有病例中明确诊断。基因检测可以避免这些有创或需要配合的检查，减轻患者负担。 2. 疾病管理影响： 目前白化病的治疗主要是对症支持，包括矫正屈光不正、治疗弱视、管理眼球震颤及其引起的异常头位、减少眩光等。基因检测结果本身不改变这些常规管理策略。然而，文章指出针对白化病分子缺陷的新型疗法正在开发中，未来基因分型可能对靶向治疗有指导意义。 3. 家族成员风险评估： OCA为常染色体隐性遗传，OA为X连锁隐性遗传。在先证者中明确分子诊断后，可对家族成员进行携带者检测和遗传咨询，明确其患病或携带风险。这可以避免对其他受累家庭成员进行重复的电生理等检查。 4. 产前诊断： 对于已明确致病变异的家庭，可以进行产前诊断（通过绒毛膜取样或羊膜穿刺术）或胚胎植入前遗传学检测。 5. 其他价值： 基因检测有助于确认非综合征型白化病，缓解家庭焦虑；避免不必要的检查，减轻医疗负担；提醒确诊患者注意紫外线防护，降低皮肤癌风险；并为有生育计划的夫妇提供准确的遗传咨询。

五、 疾病流行病学与罕见亚型信息：提供了最新的发病率数据 文章汇总了白化病在不同人群中的估计频率。总体人群发病率约为1/20，000。在撒哈拉以南非洲地区，报告频率更高（约1/4000至1/1000）。在荷兰人群中的最新研究估计，所有遗传形式的白化病发病率至少为1/12，000。OA1在丹麦人群中的点患病率约为1/60，000。文章还以表格形式（表3）列出了各亚型的估计频率，并特别指出 LRMDA （OCA7）是目前已知最罕见的遗传亚型，尚无患病率数据；而OCA5（定位于4q24位点）仅在巴基斯坦一个近亲家系中被定位，致病基因尚未克隆。

意义与价值： 本更新版临床效用基因卡具有重要的实践指导意义和学术参考价值。它系统整合了截至2020年底关于白化病分子遗传学的最新进展，特别是对复杂突变谱（如 TYR 基因低效等位基因的作用）和新型诊断方法（如NGS panel）的阐述，反映了该领域的前沿认知。它为临床医生提供了一个结构清晰、证据详实的决策支持工具，帮助其在面对疑似白化病患者时，理解基因检测的适用范围、预期结果、性能局限以及结果对患者管理、家族咨询和生育规划的深远影响。同时，文章也指出了当前临床实践和研究中存在的挑战，如部分病例的遗传病因仍未明确、表型与基因型关系的复杂性、以及罕见变异解读的困难，为未来的研究方向提供了线索。