关于Tolebrutinib用于非复发型继发性进展性多发性硬化症的III期临床研究学术报告

本研究于2025年4月8日在线发表于《The New England Journal of Medicine》，标题为《Tolebrutinib in Nonrelapsing Secondary Progressive Multiple Sclerosis》。研究的通讯作者是Robert J. Fox博士，任职于美国克利夫兰诊所梅伦多发性硬化症中心，其联系方式亦附于文首。本研究的作者团队来自全球多个顶尖学术机构和医疗机构，包括宾夕法尼亚大学、不列颠哥伦比亚大学、马德里圣卡洛斯临床医院、伦敦玛丽女王大学等，并由制药企业赛诺菲（Sanofi）的科学家共同参与。研究由赛诺菲资助，并由一个名为“HERCULES”的试验小组共同完成，该小组成员名单详见补充附录。

一、 研究背景与目的

本研究属于神经病学，特别是多发性硬化症治疗领域。多发性硬化症（Multiple Sclerosis, MS）是一种中枢神经系统（Central Nervous System, CNS）的慢性炎性脱髓鞘疾病。传统上，大多数获批的疾病修正疗法（Disease-Modifying Therapies, DMT）主要靶向外周淋巴细胞活动，通过减少CNS内的局灶性炎症来有效降低复发率和MRI上新病灶的形成。然而，在多发性硬化症的病程中，常出现与复发活动无关的、逐渐进展的神经功能损伤，即残疾累积（Disability Accrual）。目前，现有的疾病修正疗法对这种非复发相关的残疾累积影响有限。

科学界认为，这种进行性残疾部分源于CNS内慢性的、非缓解性的神经炎症，该过程涉及髓系细胞（包括大脑常驻的小胶质细胞）以及被局限在CNS内的B淋巴细胞。布鲁顿氏酪氨酸激酶（Bruton’s Tyrosine Kinase, BTK）是参与神经炎症的一个关键信号分子，在小胶质细胞以及外周和CNS内的B淋巴细胞中均有表达。因此，一种能够同时靶向外周和CNS内的髓系细胞和B细胞的BTK抑制剂，可能比现有疗法对CNS神经炎症和神经退行性变产生更大的影响。

Tolebrutinib是一种口服的、具有脑渗透性和生物活性的BTK抑制剂，旨在靶向CNS内的疾病相关小胶质细胞和B细胞以及它们在外周的对应细胞。目前，除奥瑞珠单抗（Ocrelizumab）获批用于原发性进展型多发性硬化症外，其他已批准的疾病修正疗法仅限于复发型多发性硬化症（包括活动性继发性进展型）。对于无复发的继发性进展型多发性硬化症（Nonrelapsing Secondary Progressive MS, nrSPMS）患者，尚无任何治疗被证实能够减缓其残疾累积。这构成了一个显著的未满足临床需求。

基于此背景，本研究（HERCULES试验）旨在评估Tolebrutinib是否能影响nrSPMS患者的、与复发活动无关的疾病进展。

二、 详细研究流程

本研究是一项设计严谨的III期、事件驱动、双盲、随机、安慰剂对照临床试验。整个研究流程遵循国际协调会议（ICH）的优良临床实践指南和赫尔辛基宣言原则，并获得各试验点的机构审查委员会或独立伦理委员会的批准。所有参与者在开始试验相关程序前均提供了书面知情同意书。

1. 试验设计与管理： 试验由申办方赛诺菲设计，并与试验指导委员会协商。申办方负责试验的实施、提供试验药物、进行药物安全管理和医学监督，并执行统计分析。数据由试验点研究者收集，并由申办方监督分析。在试验揭盲（2024年8月26日）前，研究者、指导委员会、申办方、试验点人员及参与者对分组和疗效结果均不知情。一个独立的数据监查委员会负责审查试验期间的安全性数据（包括参考独立的肝脏病学评估委员会的意见），并就试验的进行以及是否因无效而终止试验提出非约束性建议。

2. 参与者招募与入组： 研究在31个国家的264个中心进行。筛选了1438名受试者，最终有1131名参与者于2020年10月23日至2023年1月12日期间完成了随机化分组。入组标准严格：年龄18-60岁，根据2017年修订的McDonald标准确诊为继发性进展型多发性硬化症，且在筛选前24个月内无叠加的临床复发。筛选时，参与者需提供过去12个月内残疾进展的 documented证据，且扩展残疾状态量表（Expanded Disability Status Scale， EDSS）评分在3.0至6.5分之间（评分范围0-10分，分数越高残疾越重）。在随机分组前，一个裁定委员会会评估匿名参与者数据，以确认非复发型SPMS的诊断以及过去12个月内残疾进展的存在。

3. 随机化与干预措施： 符合资格的参与者以2:1的比例被随机分配至两个组：Tolebrutinib组（754人）：每日一次随餐口服60 mg Tolebrutinib片剂。安慰剂组（377人）：每日一次随餐口服匹配的安慰剂片剂。随机化通过交互式网络应答系统集中进行，并根据筛选年龄（≤40岁或>40岁）和地理区域（美国或非美国）进行分层。参与者被要求在随机分组前停用多发性硬化症治疗药物（允许短期使用3-5天的糖皮质激素）。对于出现持续至少6个月的确认残疾进展的参与者，提供开放标签的Tolebrutinib治疗或可转为其他可用的疾病修正疗法。

4. 终点指标与评估：

   • 主要终点：持续至少6个月的确认残疾进展（6-month confirmed disability progression， 6M-CDP）。定义为：与基线相比，EDSS评分增加≥1.0分（若基线评分≤5.0）或增加≥0.5分（若基线评分>5.0），且这种恶化状态持续至少6个月。仅计算在复发后90天以上发生并确认的残疾进展事件，以确保其与复发无关。
   • 次要终点：采用分层排序的六个次要终点：①持续至少3个月的确认残疾进展（3M-CDP）；②T2加权MRI上新发或扩大病灶的年化数量；③持续至少3个月的九孔柱测试（Nine-Hole Peg Test）评分增加≥20%；④持续至少3个月的25英尺计时步行（Timed 25-Foot Walk）测试评分增加≥20%；⑤持续至少6个月的确认残疾改善（定义为EDSS评分较基线下降≥1.0分）；⑥从第6个月到试验结束访视期间的脑容量百分比变化。年化裁定的复发率为三级终点。
   • 安全性与监测：每次访视记录不良事件。评估生命体征和12导联心电图，并进行临床实验室检查（包括血液学和肝功能评估）。

5. 数据收集与统计分析： 试验设计为事件驱动，计划持续进行直至两组共计发生约288例残疾进展事件。中位随访时间为133周。主要终点的分析采用意向治疗（Intention-to-Treat， ITT）原则，纳入所有随机化参与者。使用Cox比例风险模型分析至发生6M-CDP的时间，模型包含治疗组、筛选年龄和地理区域作为协变量。对于已完成试验、符合3M-CDP标准、在最终试验评估时仍符合EDSS残疾进展标准但未进行6个月确认访视的参与者，对其6个月确认状态进行了多重插补。采用预先设定的顺序分层检验程序来控制总体I类错误率。安全性分析则包括所有至少接受过一次剂量的参与者。

三、 主要研究结果

1. 人口学与基线特征： Tolebrutinib组和安慰剂组在人口学和疾病特征方面相似，基线均衡。平均年龄约49岁，女性约占62%。平均EDSS评分约为5.5-5.6分，提示中重度残疾。从诊断为继发性进展型多发性硬化症的平均时间约为8年，自最近一次临床复发的平均时间超过7年，符合nrSPMS的特征。大多数参与者（约74%）既往接受过一种或多种疾病修正疗法。

2. 主要终点结果（疗效核心）： Tolebrutinib组发生持续至少6个月的确认残疾进展（6M-CDP）的参与者比例为22.6%（171/754），显著低于安慰剂组的30.7%（116/377）。风险比（Hazard Ratio， HR）为0.69（95% CI， 0.55-0.88； p=0.003）。这意味着与安慰剂相比，Tolebrutinib治疗使残疾进展风险降低了31%。24个月时的Kaplan-Meier估计值分别为21.9%和30.2%，曲线分离明显。

3. 分层排序的次要终点结果：

   • 3M-CDP：Tolebrutinib组发生率为27.6%，安慰剂组为34.2%，HR=0.76（95% CI， 0.61-0.94； p=0.01），结果具有统计学显著性。
   • MRI活动：Tolebrutinib组T2加权MRI上新发或扩大病灶的年化率为1.84，显著低于安慰剂组的2.95，相对比率（Relative Rate）为0.62（95% CI， 0.43-0.90； p=0.01），表明其对抑制新的炎症性病灶有效。
   • 上肢功能（九孔柱测试）：两组在持续3个月的恶化率上无显著差异（HR=0.97， p=0.84）。根据预先设定的统计层级，此结果未达到显著性，因此其后的次要终点（25英尺步行、残疾改善、脑萎缩）不再进行正式统计检验，仅提供点估计和置信区间。
   • 步行功能（25英尺计时步行）：Tolebrutinib组恶化率为41.1%，安慰剂组为49.6%，HR=0.77（95% CI， 0.64-0.92），显示出有利于Tolebrutinib的趋势。
   • 残疾改善：Tolebrutinib组有8.6%的参与者出现持续至少6个月的确认残疾改善，高于安慰剂组的4.5%，HR=1.88（95% CI， 1.10-3.21），提示Tolebrutinib可能带来一些功能恢复。
   • 脑容量变化：从第6个月到试验结束，Tolebrutinib组脑容量百分比变化的校正最小二乘均值为-0.69%，安慰剂组为-0.78%，组间差异为0.08%（95% CI， -0.03 到 0.20），无显著差异。

4. 安全性结果：

   • 总体不良事件：治疗期间，Tolebrutinib组和安慰剂组分别有81.5%和78.1%的参与者报告了任何不良事件。常见不良事件（发生率≥10%）包括COVID-19（托莱组25.5% vs 安慰剂组22.7%）和尿路感染（11.3% vs 13.1%）。呼吸系统感染在Tolebrutinib组更常见。
   • 严重不良事件：Tolebrutinib组发生率为15.0%，高于安慰剂组的10.4%。最常见的严重不良事件为COVID-19肺炎、多发性硬化症复发、COVID-19和肺炎。
   • 肝脏安全性（重点关注）：Tolebrutinib组有4.0%的参与者出现丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高至正常值上限（ULN）3倍以上，安慰剂组为1.6%。有4名（0.5%）Tolebrutinib组参与者出现ALT升高>20×ULN。所有病例均发生在首次给药后90天内，且大多数发生在增加肝功能监测频率的方案修订之前。一例参与者因与Tolebrutinib相关的肝衰竭接受了肝移植，后因术后并发症死亡。在实施每周肝功能监测后，所有肝酶升高病例均未遗留后遗症地得到缓解。

四、 研究结论与价值

本研究得出结论：在非复发型继发性进展性多发性硬化症参与者中，接受Tolebrutinib治疗者的残疾进展风险低于接受安慰剂者。所有分析的残疾进展事件均独立于复发活动。

科学价值： 1. 机制验证：研究结果支持了同时靶向CNS内外髓系细胞和B细胞的BTK抑制剂策略，可能通过调节CNS内慢性神经炎症来影响残疾进展，这为理解nrSPMS的病理生理和开发新疗法提供了直接证据。 2. 临床突破：这是首个在严格设计的III期试验中，证明一种药物能显著减缓无复发活动的继发性进展型多发性硬化症患者残疾进展的研究，填补了该疾病阶段治疗领域的空白。 3. 疗效证据：除了主要终点，在MRI活动（新病灶）和部分功能指标（步行）上也观察到了积极信号，进一步支持了药物的生物活性和潜在临床获益。

应用价值： 为nrSPMS患者提供了一种新的、口服的治疗选择，可能延缓其功能衰退，改善长期预后。尽管存在需要监测的肝毒性风险，但研究也表明通过加强监测可以管理此风险。

五、 研究亮点

1. 靶点与药物的特殊性：Tolebrutinib是一种具有良好脑渗透性的BTK抑制剂，这是其区别于其他在研BTK抑制剂（如Evobrutinib）的关键特征，使其能够直接作用于CNS内的靶细胞（小胶质细胞和常驻B细胞）。
2. 研究人群的精确定义：试验严格限定为“非复发型”SPMS患者，确保了所观察到的疗效确实针对的是与复发无关的进展过程，回答了该亚群最迫切的治疗需求。
3. 研究设计的严谨性：采用事件驱动、双盲、安慰剂对照的III期设计，主要终点是持续6个月的残疾进展，且排除了与复发相关的事件，确保了结果的高可靠性和临床相关性。
4. 积极的主要结果：风险比0.69具有显著的统计学意义和临床意义，是继发性进展型多发性硬化症治疗领域的一个重要阳性结果。
5. 安全性的深入分析与管理：对BTK抑制剂类药物的特征性肝毒性进行了详细报告，并分享了通过方案修订（增加监测频率）来成功管理此风险的经验，为未来临床应用提供了重要参考。

六、 其他值得关注的内容

文章在讨论部分提及，未来将进一步分析Tolebrutinib对慢性CNS神经炎症病理基质（如慢性活动性病灶周围的小胶质细胞活性）的影响，这将有助于从影像生物标志物层面更深入理解药物的作用机制。此外，与另一BTK抑制剂Evobrutinib在复发型MS试验中的阴性结果进行对比，突出了脑渗透性可能在此类药物治疗进展型MS中的关键作用。