本文是一篇综述，由Danyang Wang、Jianfeng Xing、Ying Zhang等作者完成，通讯作者为Kai Dong和Yalin Dong，分别来自西安交通大学药学院和西安交通大学第一附属医院药学部。文章于2023年11月8日发表于 *International Journal of Nanomedicine*，题为“Metal–Phenolic Networks for Chronic Wounds Therapy”。

慢性伤口是多种疾病的顽固并发症，其病理特征包括细菌感染、持续炎症以及伤口微环境中活性氧（reactive oxygen species, ROS）水平升高。目前临床上使用的抗菌药物、清创术、高压氧疗法等手段容易导致细菌耐药、伤口扩大甚至病情加重。金属–酚醛网络（metal–phenolic networks, MPNs）是由多价金属离子与天然多酚通过配位键形成的超分子网络结构，兼具金属离子的催化与杀菌性能以及多酚化合物的抗炎和抗氧化性能，且合成快速、细胞毒性低，因而在抗菌、抗炎、抗肿瘤等生物医学领域受到广泛关注。本文围绕MPNs的组成、治疗慢性伤口的机制以及其在新型慢性伤口疗法中的应用进行系统总结。

文章首先介绍了MPNs的组成。MPNs由金属离子和多酚两大类组分构成。金属离子主要包括贵金属离子（如银Ag、金Au、铂Pt）、碱土金属离子（如钙Ca）、过渡金属离子（如铁Fe、铜Cu、锌Zn）、稀土金属离子（如镱Yb）等。不同金属离子在慢性伤口治疗中发挥不同作用：银、金、铂具有优异的抗菌性能；钙作为凝血因子IV可触发内源性凝血级联反应，并在炎症阶段调节中性粒细胞功能、在增殖和重塑阶段促进角质形成细胞分化和血管生成；铁可通过芬顿反应局部产生ROS杀菌；铜可通过诱导血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）和缺氧诱导因子1-α促进血管生成。多酚是广泛分布于果蔬中的次生代谢产物，常见于慢性伤口治疗中的有表没食子儿茶素没食子酸酯（epigallocatechin gallate, EGCG）、单宁酸（tannic acid, TA）、没食子酸（gallic acid, GA）、原花青素等。多酚可通过激活抗氧化酶、清除ROS、转移电子给自由基等机制减轻氧化应激和炎症，并能通过氢键和非共价作用与生物分子结合，从而更好地附着在伤口表面。MPNs的组装主要依赖邻苯二酚基团与金属离子之间的配位作用，其配位形式随pH变化可形成单配合物、双配合物或三配合物。

文章随后从止血、抗菌、抗炎、清除过量ROS和促进血管新生五个方面阐述了MPNs治疗慢性伤口的机制。在止血方面，TA具有血管收缩和黏附作用，Chen等人制备的Ca-TA-MSN@Ag纳米颗粒通过TA促进血管收缩、高比表面积诱导红细胞聚集、钙离子加速凝血级联反应，使止血时间缩短近50%。Xu等人制备的CS/Ag/TA冷冻凝胶通过高吸水性和血细胞黏附能力快速富集血细胞，从而实现强止血能力，同时银纳米颗粒提供抗菌作用，TA清除自由基。在抗菌方面，MPNs的抗菌机制包括释放金属离子破坏细菌细胞膜、产生ROS损伤细菌及其生物膜、以及与蛋白质和DNA等物质相互作用。GA修饰的银纳米颗粒水凝胶可持续释放Ag+，破坏细菌细胞膜。金属-EGCG网络可通过金属离子加速EGCG产生过氧化氢，Fe3+进一步催化产生羟基自由基（·OH）杀伤细菌。Ga3+可作为“特洛伊木马”替代Fe3+干扰细菌铁代谢。Yb3+可置换细菌细胞膜上的钙离子结合位点，抑制微生物生长。在抗炎方面，炎症是感染和损伤的天然防御反应，但慢性伤口中过度的炎症反应会阻碍愈合。巨噬细胞无法从促炎的M1表型极化为修复性M2表型是慢性伤口持续炎症的重要原因。多酚可通过抑制NF-κB通路、调节MAPK和花生四烯酸通路、清除ROS等方式促进巨噬细胞从M1向M2极化。Xu等人设计的Fe3+/EGCG光热纳米颗粒可在光热杀菌后通过释放EGCG使M1巨噬细胞再极化为M2表型。Li等人开发的Cu-PTA纳米颗粒具有ROS响应释放特性，降解后清除ROS，促进M2极化并上调M2相关基因表达。在清除过量ROS方面，慢性伤口中中性粒细胞和单核细胞产生过量ROS，激活NF-κB并上调MMP-9，破坏细胞外基质。Zeng等人设计的SC-E@Cu水凝胶通过EGCG-Cu2+复合物持续释放EGCG，有效捕获ROS。Li等人报道的TA-Fe MPN海藻酸盐气凝胶敷料兼具光热杀菌、止血和自由基清除功能。在促进血管新生方面，VEGF是血管生成的关键分子，Chen等人制备的EGCG/ZnPS胶囊通过缓释Zn2+增强VEGF分泌并促进血管生成，同时EGCG清除ROS。Liu等人开发的SilMA/HAMA/Cu-EGCG水凝胶通过持续释放Cu2+和EGCG增加PDGF-BB和VEGF表达水平，促进血管生成和胶原沉积。

文章进一步介绍了基于MPNs的新型疗法，包括化学动力学疗法（chemodynamic therapy, CDT）、光动力疗法（photodynamic therapy, PDT）、声动力疗法（sonodynamic therapy, SDT）和光热疗法（photothermal therapy, PTT）。CDT利用芬顿反应在慢性伤口微环境中产生高毒性·OH来杀菌。Xu等人开发的Fe2O3@DHA@MPN纳米制剂在近红外光和双氢青蒿素双重增强下实现CDT，MPN壳层降解释放TA和Fe2+，TA将Fe3+还原为Fe2+以维持CDT的持续性。Shi等人设计的GOx-GA-Fe纳米酶消耗高浓度葡萄糖并产生过氧化氢，降低pH以增强催化活性，从而有效杀灭耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。PDT通过特定波长激光激发光敏剂，将能量传递给周围的氧，产生高活性单线态氧以杀伤细胞。Cheng等人提出配体-金属电荷转移（ligand-metal charge transfer, LMCT）介导的PDT策略，利用聚多巴胺（polydopamine, PDA）与介孔TiO2形成LMCT桥，在808 nm近红外光激发下实现PDT，并结合TiO2的SDT和PDA的PTT实现协同抗菌。SDT利用超声无创地向深部组织传递物理能量。Lu等人合成的PEG-P18-Ag纳米颗粒在超声条件下通过SDT产生ROS，对多重耐药菌表现出强抑制作用。PTT利用近红外光区的光热剂将光能转化为热能，破坏细菌细胞膜和蛋白质。Zhang等人构建的GNRs@MPN核壳纳米药物具有44.0%的光热转换效率，在体内外均表现出优异的杀菌和促进表皮组织再生能力。He等人设计的OGF水凝胶基于铁离子/多酚螯合物的高效光热效应，在近红外光照射下3.5分钟内快速杀灭金黄色葡萄球菌和大肠杆菌，并显著加速糖尿病小鼠感染伤口的再上皮化。

文章最后指出当前MPNs在慢性伤口应用中存在系统设计复杂、合成步骤繁琐、潜在安全性讨论不足、分子机制不清、定量药效学缺乏等问题。未来研究方向包括探索更多天然和人工多酚材料以简化合成工艺、开展大规模长期安全性评价、深入阐明MPNs发挥治疗作用的分子机制、建立药代动力学和药效学考察方案、设计具有更好ROS响应能力的材料以实现伤口修复不同阶段的差异化治疗。MPNs为功能纳米材料设计和临床难题的解决提供了独特途径，具有重要的科学价值和应用前景。