本研究由匹兹堡大学医学院精神病学系的Ariel Gildengers等学者主导，合作单位包括德尤维尔大学药学院、匹兹堡大学公共卫生学院生物统计学系、匹兹堡大学医学院医学系与神经病学系，以及匹兹堡大学公共卫生学院流行病学系。论文发表于《Alzheimer Disease & Associated Disorders》期刊，2023年第37卷第1期，页码范围20至27，并在2024年1月18日通过PubMed Central公开获取。研究团队依托Monongahela-Youghiogheny Healthy Aging Team（MYHAT）这一基于人群的前瞻性队列，探讨抗胆碱能药物负担与老年人新发轻度认知损害（mild cognitive impairment, MCI）及痴呆之间的关联。
该研究属于老年认知流行病学与药物流行病学的交叉领域。背景知识方面，具有抗胆碱能效应的药物广泛用于治疗帕金森病、尿失禁、恶心、多汗、过敏和失眠等疾病，许多非处方药如部分抗组胺药也具有抗胆碱能作用。既往研究提示，长期使用抗胆碱能药物可能与认知损害和痴呆风险升高相关，并且可能增加脑内淀粉样蛋白沉积、tau病理、突触丢失和海马神经退行性改变。然而，现有证据质量较低，且易受原发病偏倚、发表偏倚和抽样偏倚影响。临床样本中MCI患者多数会进展为痴呆，而基于人群的样本中多数MCI保持稳定或甚至逆转为正常，因此作者假设抗胆碱能药物可能主要增加不进展为痴呆的MCI风险。研究目标是评估抗胆碱能药物使用与新发MCI或痴呆的关系，并检验抗胆碱能药物负担水平、药物数量及APOE*4基因型的潜在交互作用。
研究采用MYHAT队列，该队列于2006至2008年间从宾夕法尼亚州西南部一组小城镇的选民登记名单中随机抽取年龄分层样本。纳入标准包括65岁及以上、居住在指定地理区域、未长期居住于护理机构、具备足够视听能力完成神经心理测试，并具备决策能力。共有2036人签署知情同意并接受简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination, MMSE）初筛，其中21分以下者被排除。最终1982人完成全面评估，主要在其家中进行。本研究分析样本为1959名基线无痴呆（Clinical Dementia Rating, CDR<1）的参与者，其中4人基线抗胆碱能药物信息缺失，最终用于基线特征分析的样本为1955人。参与者平均年龄77.6岁，61.3%为女性，教育水平分布为：低于高中13.5%，高中45.2%，高于高中41.3%。69.5%的参与者至少服用一种抗胆碱能药物，总抗胆碱能认知负担评分（Anticholinergic Rating, ACR）范围为0至13，中位数为1；抗胆碱能药物数量范围为0至10，中位数为1。
药物暴露评估方面，研究要求参与者在基线和每次随访时出示所有处方药和非处方药，由访谈员记录药物名称、剂量和用法，并根据药品标签进行核对。一位药物治疗学专家根据既往发表的专家评分量表，为每种药物分配ACR评分：0分表示无已知抗胆碱能活性，1分表示具有血清抗胆碱能活性但无负面认知效应，2分表示具有临床相关抗胆碱能活性，3分表示具有高效力抗胆碱能作用。评分过程对参与者特征和认知结局保持盲法。分析中包括处方药和非处方药，并分别以“是否使用任何抗胆碱能药物”、“总ACR评分”和“抗胆碱能药物总数”三种方式量化暴露。
认知结局评估采用临床痴呆评定量表（Clinical Dementia Rating, CDR®）。训练有素的访谈员在每个评估周期根据参与者在认知驱动的日常功能中的独立性进行评分，而不参考神经心理测试成绩。CDR总体评分为0表示认知正常，0.5表示MCI，≥1表示至少为轻度痴呆。主要结局定义为从基线到首次被评为CDR=0.5的时间（新发MCI）以及从基线到首次被评为CDR≥1的时间（新发痴呆）。统计方法为调整后的Cox比例风险模型，协变量包括年龄、性别、教育水平和处方药总数，处方药总数按四分位数分类为<3、3-6和>6三组，以控制总体疾病负担。年龄、抗胆碱能药物使用和处方药总数作为时间依赖性协变量处理。ACR总分和抗胆碱能药物数量按四分位数分类，以放宽对数风险与变量间的线性假设。研究还进行了APOE*4基因型与抗胆碱能药物使用的交互作用分析。
在纵向分析中，针对新发MCI的分析排除了基线CDR=0.5的546人以及随访丢失的154人，最终405人在随访期间发展为MCI。结果显示，使用任何抗胆碱能药物与新发MCI风险显著升高相关，调整混杂因素后风险比（hazard ratio, HR）为1.4（95%置信区间1.0-1.8，p=0.029）。进一步分析表明，与总ACR评分为0者相比，总ACR评分为1-3者发生MCI的风险显著增加40%（HR=1.4，p=0.026）；总ACR评分>3者风险增加30%但无统计学显著性（p=0.15），且与1-3分亚组相比也无显著差异。以药物数量为预测变量时，与未使用抗胆碱能药物者相比，使用1-2种药物者（HR=1.3，p=0.037）和>2种药物者（HR=1.5，p=0.037）发生MCI的风险均显著升高；但>2种药物与1-2种药物相比并无显著额外风险。关于新发痴呆的分析中，研究未发现任何抗胆碱能药物使用与痴呆之间的显著关联，三个模型的风险比均接近1且无统计学显著性。APOE4交互作用分析显示交互项在所有模型中均不显著，提示抗胆碱能药物对认知结局的影响在有无APOE4等位基因的人群中不存在显著差异。
研究结论认为，在认知正常的社区老年人中，抗胆碱能药物使用独立地与随后发生MCI的风险增加相关，但与痴呆的发病无关。这一发现看似矛盾，但符合人群流行病学的既定规律：在一般人群中，多数MCI并不进展为痴呆，而在记忆门诊等临床样本中，MCI常为痴呆前驱状态。抗胆碱能药物可能通过阻断胆碱能传递而直接造成可逆性认知缺陷，从而形成一种相对稳定、不进展的MCI状态；而在无神经退行性病变的个体中，这种作用可能仅是功能性的。抗胆碱能药物使用可能是一个可干预的MCI风险因素。
本研究的亮点包括：基于大样本人群队列、随访时间长达13年，受临床样本选择偏倚影响较小；同时纳入处方药和非处方药评估；采用经过验证的CDR量表定义认知结局；并将抗胆碱能暴露按“是否使用”、“总负担评分”和“药物数量”三种维度分别建模，较为全面。研究的科学价值在于为抗胆碱能药物与认知损害的复杂关系提供了基于人群的证据，并区分了MCI与痴呆的不同风险模式。实际应用价值在于支持在老年人中尽可能减少具备抗胆碱能效应的药物使用，作为痴呆预防多层面策略中的一个可调整因素，这与美国老年医学会Beers标准中关于老年人潜在不适当用药的建议相一致。
研究也存在若干局限。样本主要为欧洲裔，结果需要在更多族裔人群中验证。药物使用依赖自我报告和药瓶标签核对，与药房数据库存在差异，且未能计算按需使用药物的每日剂量或总ACR剂量。尽管控制了处方药总数以反映总体疾病负担，但未能纳入所有潜在适应证以完全排除指征混杂。ACR评分体系本身亦非完全精确，因为不同药物的药效学和药代动力学存在差异，个体代谢受肝肾功能影响。然而，这些局限性不影响本研究所提供的大方向性发现，即抗胆碱能药物与MCI而非痴呆的独立关联。