关于《中华人民共和国药典》崩解时限检查法与ICH Q4B国际协调的学术报告

本文的作者团队阵容强大，由来自中国食品药品检定研究院的耿颖、魏宁漪、张启明、陈华，固原市市场监管检验检测中心的王晓芬、杨天寿，国家药典委员会的徐昕怡、尚悦，以及来自天津天大天发科技有限公司、南京明捷生物医药检测有限公司、上海药品审评核查中心、诺华(中国)生物医学研究有限公司、百时美施贵宝(中国)投资有限公司等产业界与监管机构的专家共同撰写。通讯作者为陈华研究员与杨天寿副主任药师。该文发表于Chinese Journal of New Drugs (中国新药杂志) 2026年第35卷第9期。

本文的主题聚焦于药品质量控制领域的国际标准协调，核心内容是系统阐述并深入分析了《中华人民共和国药典》（以下简称ChP）2025年版通则〈0921 崩解时限检查法〉与ICH（国际人用药品注册技术协调会）Q4B指导原则附录5(R1)进行技术协调的背景、过程、具体差异、协调策略及其深远意义。崩解时限检查是固体制剂（如片剂、胶囊剂）质量控制中评价其体外溶出初始行为的关键属性，其方法的国际统一对于促进药品全球研发、注册和贸易至关重要。

主要观点一：阐述国际协调背景与ChP协调的必要性及总体策略。
本文首先明确了崩解时限检查法在固体制剂质量控制和确保药物生物利用度方面的重要性。指出历史上各国药典（如美国药典USP、欧洲药典EP、日本药局方JP）在该方法上存在差异，给跨国药品注册带来重复检验和法规风险。为此，ICH协调了三方药典的相关章节，形成了Q4B附录5(R1)指导原则，旨在实现ICH区域内的互认。随着中国国家药品监督管理局成为ICH管委会成员，全面参与并实施ICH指导原则成为中国药品监管国际化的重要步骤。在此背景下，ChP 2025年版主动启动与ICH Q4B的协调工作。本文强调，此次协调并非简单照搬，而是采取了“求同存异、兼顾国情”的审慎策略：在通用方法（仪器装置、测定法）上力求与ICH完全一致；在判定标准上，将ChP传统判定法与ICH判定法并行收载，为业界提供选择空间；而对于各具体剂型的崩解时限要求，则保留ChP 2020年版的原有规定，以保持国内标准的连续性和稳定性。这种策略既实现了与国际接轨，又充分考虑了中国制药工业的历史沿革和现实需求，特别是中药制剂的特殊性。

• 支持性论述与证据：
  1. 国际协调现状：文章详细介绍了ICH Q4B附录5(R1)的协调范围与局限。指出其协调程度“较低”，仅统一了通用仪器、测定法和判定法，对于不同剂型的具体要求、挡板使用、以及大于18mm的制剂、迟释/肠溶制剂等均未协调，USP、EP、JP在部分剂型上仍保留各自规定。这说明了国际协调本身的复杂性和不彻底性，为ChP采取灵活协调策略提供了现实依据。
  2. ChP历史沿革：文章系统梳理了ChP自1953年版以来崩解时限检查法的发展历程，从最初仅针对普通片剂，逐步扩展到糖衣片、薄膜衣片、胶囊剂、滴丸剂、口崩片等多种剂型。这证明了ChP标准体系是随着本国医药工业发展而逐步完善的，具有自身的历史传承和完整性，不能全盘推翻。
  3. 协调目标：明确本次协调旨在“促进医药产业国际化进程”，同时“为产业界和药品监管机构提供支持”。这体现了协调工作的实用导向，旨在降低企业国际注册壁垒，而非单纯追求文本统一。

主要观点二：详细对比并分析ChP 2020年版与ICH Q4B在技术细节上的具体差异，以及ChP 2025年版的协调方案。
这是本文的核心技术部分。作者从“仪器装置”、“检查法”、“判定法”和“文本体例”四个维度进行了细致的对比分析，并说明了2025年版的修订内容。

• 支持性论述与证据：
  1. 仪器装置：通过列表对比了吊篮尺寸、筛网参数、挡板规格、水温控制精度（ChP 2020年版为37±1°C，ICH为37±2°C）、升降距离与频率等。文章指出，ChP原有参数虽更精密，但均在ICH允许的波动范围内。通过实际样品测试，证实使用ICH参数范围与使用ChP原有参数测试结果无显著性差异。因此，ChP 2025年版在仪器装置参数上全面与ICH协调一致，采用了更宽的范围，增强了设备的通用性和国际可比性。
  2. 检查法与“崩解”定义：在通用测定法上，两者操作基本一致。主要差异在于对“崩解”终点的描述。ChP传统描述强调“全部崩解溶散或成碎粒……应全部通过筛网”，ICH则强调“全部软化且无硬心”。2025年版协调后的定义融合了两者，既保留了“全部通过筛网”的直观要求，又加入了ICH“全部软化”的表述，并补充了“如有少量不能通过筛网或黏附于挡板下表面，但已软化或轻质上漂且无明显硬心者，应符合规定”，使判定更科学、更具操作性，减少了主观歧义。
  3. 判定法：这是协调的关键点，也是保留双轨制的领域。ChP传统判定法为：取6片（粒）检查，均应符合规定；如有1片不符合，另取6片复试，均应符合规定。ICH判定法则为：第一阶段6片中允许有1-2片不符合；若发生，则进入第二阶段另取12片复试；两阶段共18片中，不少于16片符合即可。文章通过蒙特卡罗模拟（Monte Carlo simulation） 进行了深入的数据分析，模拟了不同均值（10-50分钟）和标准差（1-6）的正态分布崩解时间数据，以崩解时限30分钟为标准，分别计算两种判定法的通过概率。结果表明，在产品质量好（均值远低于限度）时，两种方法通过率基本一致；但当产品质量在限度值附近波动时，ICH判定法的通过概率显著高于ChP传统方法，即ICH判定法相对宽松。基于此统计学证据，ChP 2025年版将两种判定法并行收载，原方法为“判定法1”，ICH方法为“判定法2”，并规定品种正文未注明时采用判定法1，为新药注册和已上市药品变更提供了选择路径。
  4. 文本体例：ChP 2020年版按剂型（片剂、胶囊剂、滴丸剂）分别描述装置、检查法和限度，结构分散。ICH及各国药典体例通常先描述通用仪器和测定法，再分述各剂型要求。ChP 2025年版参照ICH体例进行了重组，使结构更清晰，与国际标准格式接轨，便于使用者横向对比。

主要观点三：深入探讨协调过程中的特殊考量，特别是中药制剂的挑战与处理方式。
本文并未回避协调中的难点，特别用专门章节讨论了“中药制剂崩解时限检查”这一具有中国特色的复杂问题。作者指出，在ChP中，涉及崩解时限检查的中药制剂约占总量的75%，其协调至关重要但也面临独特挑战。

• 支持性论述与证据：
  1. 成分与剂型复杂性：中药制剂多由药材原粉、浸膏等制成，辅料常含蜂蜜、蜡、胶类，其崩解机理和行为与化学药品差异巨大，难以直接套用以化学药为主的ICH标准。
  2. 技术标准冲突：部分中药丸剂、膏药片崩解时间需长达1小时，以满足“传统用药习惯”，这与ICH通常要求的30分钟内崩解存在矛盾。此外，中药滴丸直径小（2-5mm），若使用ICH通用的大孔径筛网（约2.0mm），可能未完全崩解即通过筛网，无法真实反映质量。ChP保留了使用小孔径筛网（0.42mm）检查滴丸的规定，这更科学严谨，也与USP/EP对小微丸调整筛网的思路一致。
  3. 监管与文化差异：中药强调整体疗效，ICH强调标准化。让成分复杂的中药制剂进行详尽的崩解机制研究以符合ICH要求，目前技术难度和成本过高。
     基于以上分析，文章明确本次协调未对中药制剂各亚剂型的崩解时限限度要求进行协调，保留了ChP的原有规定。这体现了协调工作实事求是、尊重科学和国情的原则，在推动国际化的同时，有效保护了中药这一战略性资源的独特性和监管自主权。

主要观点四：总结协调成果的价值与对未来发展的展望。
文章最后对本次协调工作的意义进行了升华。指出ChP 2025年版〈0921〉与ICH的协调，是中国药品质量标准国际化进程中的一项标志性成果。

• 支持性论述与证据：
  1. 双重价值：协调具有双重价值。一方面，在通用方法上与ICH接轨，提高了国际互认度，降低了国内制药企业产品出海面临的重复检验成本和法规壁垒，有利于提升中国医药产业的国际竞争力。另一方面，采取并行收载判定法、保留中药制剂特殊要求等策略，维护了国内标准的延续性和市场稳定性，确保了已上市药品的质量控制不因标准剧烈变动而出现风险。
  2. 桥梁作用：此次协调不仅为化学药品国际化铺设了桥梁，也是中药制剂探索国际认可的一次积极尝试。文章展望，随着中国国际话语权的增强和医药标准国际化的深入，未来中药制剂也有望在坚持自身特色的基础上，逐步与国际标准进行更深入的对话与对接。
  3. 示范意义：本文通过详实的技术对比、统计学模拟和国情分析，为药典通则的国际协调工作提供了一个可资借鉴的范例，展示了如何在“国际化”与“本土化”之间找到科学、务实、平衡的解决方案。

结论
本文是一篇关于药品质量标准国际协调的深度分析报告。它不仅详细记录了ChP崩解时限检查法与ICH Q4B指导原则协调的技术细节和决策依据，更重要的是，它深入剖析了标准协调背后所涉及的科学原理、统计学验证、产业现实和监管智慧。文章清晰地表明，中国药品标准的国际化并非被动采纳，而是主动参与、科学评估、兼顾传承的创新过程。此次协调成功地在提升国际通用性与保持本国特色之间取得了平衡，对促进中国制药产业高质量发展、保障公众用药安全、以及提升中国在全球药品监管体系中的影响力，都具有重要的现实意义和长远价值。