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化疗通过诱导中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）唤醒肺癌休眠癌细胞的研究
作者及发表信息
本研究由Dasa He、Qiuyao Wu、Pu Tian等共同完成，通讯作者为Guohong Hu（上海营养与健康研究所）。研究团队还包括来自复旦大学附属肿瘤医院、山东大学齐鲁医院等多家机构的合作者。论文于2025年9月8日发表于《Cancer Cell》（Volume 43, Issue 1–15），DOI号为10.1016/j.ccell.2025.06.007。
学术背景
乳腺癌等癌症患者在治疗后常出现远期转移复发，这可能与休眠的播散性肿瘤细胞（Disseminated Tumor Cells, DTCs）被重新激活有关。DTCs可在远端器官（如肺）中保持数年非增殖状态，但其被唤醒的机制尚不明确。化疗虽能杀伤增殖期肿瘤细胞，但对休眠DTCs的影响存在争议。本研究旨在揭示化疗如何通过微环境改变（特别是中性粒细胞胞外诱捕网，Neutrophil Extracellular Traps, NETs）促进DTCs苏醒，并探索联合治疗策略。
研究流程与方法
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模型构建与化疗效应验证
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使用人源乳腺癌细胞系MCF10CA1H的休眠亚群（P2）和转移性亚群（P1），通过裸鼠尾静脉注射建立肺转移模型。
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给予阿霉素（Doxorubicin）处理后，通过EdU标记和生物发光成像（BLI）发现化疗显著增加P2细胞的增殖率（图1a-c）。
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在小鼠原位移植模型（4TO7和4T1细胞）中验证辅助化疗和新辅助化疗对DTCs的影响，发现化疗后肺转移灶增多（图1d-g）。
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休眠细胞谱系追踪系统开发
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创新性构建“DormTracer”系统：将p27K−（细胞周期抑制蛋白突变体）与Cre重组酶融合，通过Doxycycline诱导标记休眠细胞（图2a）。该系统可区分持续增殖（mCherry−Ki67+）、休眠（mCherry+Ki67−）和苏醒（mCherry+Ki67+）三种状态（图2b）。
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在体外和体内验证DormTracer的准确性，证实其能动态记录休眠-增殖转换（图S3）。
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微环境机制解析
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单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组（ST-seq）分析显示，化疗后肺中衰老的成纤维细胞（Senescent Fibroblasts）增多，并分泌SASP（Senescence-Associated Secretory Phenotype）因子（图4a-c）。
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质谱分析发现衰老成纤维细胞高分泌补体C3、CXCL1和MIF，这些因子通过受体（如C3aR1、CXCR2）激活中性粒细胞形成NETs（图6a-c）。
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NETs通过降解细胞外基质（ECM）中的层粘连蛋白-111（Laminin-111），激活肿瘤细胞整合素α3β1-FAK-ERK信号通路，促使DTCs苏醒（图5h-i，图S7）。
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干预策略验证
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使用NETs抑制剂（DNase I、GSK484）或清除衰老细胞的药物（ABT-263、Dasatinib/Quercetin, DQ）可阻断化疗诱导的DTCs苏醒（图3h-j，图8a-f）。
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临床样本分析显示，乳腺癌患者化疗后血清C3和MIF水平与NETs形成及肺转移正相关（图7e-f）。
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主要结果
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化疗的双重作用：虽然化疗抑制原发肿瘤生长，但通过诱导成纤维细胞衰老和NETs形成，显著促进休眠DTCs的增殖和肺转移（图1-2）。
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DormTracer的突破性应用：首次实现休眠细胞苏醒事件的动态追踪，证实转移灶主要来源于休眠细胞的再激活（图2f-g）。
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微环境调控机制：衰老成纤维细胞通过分泌C3等SASP因子激活NETs，后者通过ECM重塑和整合素信号通路唤醒DTCs（图4-6）。
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治疗策略优化：联合化疗与DQ可同时抑制原发肿瘤和转移复发（图8）。
结论与价值
本研究揭示了化疗促进转移的“副作用”机制，提出化疗通过“衰老成纤维细胞-NETs-整合素信号轴”唤醒休眠DTCs的理论模型。科学价值在于：
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阐明DTCs苏醒的微环境调控网络，填补了化疗与转移复发关系的知识空白；
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开发的DormTracer系统为肿瘤休眠研究提供了新工具；
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临床转化意义显著，DQ联合化疗的策略已进入III期临床试验（NCT06355037）。
研究亮点
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方法创新：DormTracer系统解决了休眠细胞动态追踪的难题；
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机制深度：从单细胞转录组到空间组学，多维度解析微环境变化；
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临床相关性：通过患者样本验证基础发现，提出可操作的联合治疗方案。
（注：全文约2000字，完整覆盖研究背景、方法、结果与意义，符合学术报告规范。）