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报告：关于肝移植术后急性排斥反应无创检测手段进展的综述
本文是由来自重庆医科大学附属第二医院肝胆外科的刘颜赫、唐夕茹、成名翔三位作者共同撰写的一篇综述，发表于期刊“器官移植”（Organ Transplantation），网络首发时间为2026年1月30日。文章题为“肝移植术后急性排斥反应的无创检测手段进展”，系统性地回顾和总结了肝移植领域关于急性排斥反应（Acute Rejection, AR）非侵入性诊断方法的最新研究进展，旨在为临床实现个体化免疫抑制管理、改善受者预后提供参考。
综述的核心观点一：诊断急性排斥反应（AR）的“金标准”肝脏穿刺活检存在局限性，探索无创检测手段具有重要的临床必要性。
文章开篇即明确了肝移植是治疗终末期肝病和原发性肝癌的关键手段，但AR仍然是影响移植物长期存活和受者预后的主要障碍。目前，AR的确诊主要依赖肝脏穿刺活组织检查，但该方法具有创伤性、存在出血风险，并且其诊断准确性受到采样误差和病理医生诊断水平的影响。因此，开发和应用能够辅助甚至替代活检的无创检测技术，成为肝移植术后管理中的一个迫切需求和研究热点。该观点为全文后续对各种无创手段的详细评述奠定了逻辑基础。
综述的核心观点二：影像学技术，特别是超声弹性成像技术，在无创评估AR方面展现出重要潜力，能够提供肝脏组织的力学和血流动力学信息。
作者详细评述了多种影像学技术在AR诊断中的应用价值和局限性。首先，普通超声检查虽能发现肝实质回声不均匀等异常，但特异性有限。而更先进的技术如声辐射力脉冲（ARFI）联合彩色多普勒血流显像（CDFI），能够通过测量肝脏硬度值（LSM）和血流阻力指数来评估AR，研究表明其诊断准确性良好，具有作为初步筛查手段的潜力。其次，剪切波弹性成像（SWE）同样通过LSM评估AR，但其诊断效能具有时间依赖性，在移植术后4周以后更为可靠。最具前景的是衰减测量超声剪切波弹性成像（AMUSE）技术，它能够同时测量剪切波的传播速度（c值）和衰减系数（α值），从而独立评估肝脏的粘弹性特性。文章引用的研究指出，AMUSE不仅能更准确地区分AR和缺血-再灌注损伤（这是传统SWE难以做到的），还能通过监测c值和α值在治疗后的变化趋势（如有效治疗组c值下降、α值上升、α/c比值恢复正常），来有效评估免疫抑制治疗的效果，为临床调整治疗方案提供了客观依据。对于CT和MRI，文章指出CT在AR时可表现为肝脏弥漫性肿胀、不均匀强化等，但灵敏度和鉴别诊断能力较差；而MRI中的表观弥散系数（ADC）降低和血氧水平依赖功能磁共振成像（BOLD-MRI）测量的横向弛豫率（R2*）下降，也能为AR的诊断和活动性评估提供量化指标，尽管BOLD-MRI的应用仍存在技术局限和样本量不足等问题。
综述的核心观点三：血清生物标志物，尤其是细胞因子和免疫细胞亚群，是反映机体免疫状态、辅助诊断AR的重要研究方向，但单一指标的诊断特异性有待提高。
文章花费大量篇幅梳理了各类血液相关的生物标志物。传统肝酶（如转氨酶、碱性磷酸酶）虽与AR相关，但其诊断效能有限，且难以区分AR与其他并发症（如胆道问题或感染）。因此，研究焦点转向更特异的免疫相关分子。
- 细胞因子：多项研究表明，在AR期间，多种促炎细胞因子表达上调。例如，白细胞介素-2（IL-2）及其受体（IL-2R）信号通路的活化、干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平的升高，均与T细胞的激活和排斥反应过程密切相关。抗炎因子如IL-10的上调可能是一种保护性反应，但其与促炎因子同时变化的现象也可作为判断参考。IL-6虽在AR早期升高，但其与非特异性炎症标志物C反应蛋白（CRP）强相关，降低了其作为特异生物标志物的可靠性。IL-18则被发现与移植物功能障碍和他克莫司浓度/剂量比降低相关。
- 免疫细胞：T细胞介导的免疫反应是AR的核心。研究表明，AR发生时，外周血中的总T细胞、CD4+ T细胞数量及CD4+/CD8+ T细胞比值会上升，并在排斥得到控制后恢复正常。尤其值得注意的是调节性T细胞（Treg），这是一个具有免疫抑制功能的CD4+ T细胞亚群。多个研究发现，AR患者外周血或移植物内的Treg水平显著降低，提示其免疫抑制功能受损。动物实验也证实，输注Treg可以减轻排斥反应。然而，流式细胞术检测Treg存在技术误差和细胞功能异质性等问题，限制了其临床常规应用。
- 转录因子：作为免疫调控的核心分子，转录因子的变化也受到关注。例如，核因子κB（NF-κB）的激活、叉头框蛋白P3（Foxp3，Treg的特异性转录因子）表达的降低、信号转导和转录激活因子（STAT）家族成员的差异化调控（如STAT3促进炎症、STAT5维持Treg功能）等，均被证实与AR发生相关。抑制某些转录因子（如通过锌指蛋白A20抑制NF-κB）在动物模型中显示了抗排斥潜力。
综述的核心观点四：新兴的生物标志物领域，如微生物群、代谢组学、核酸（miRNA和dd-cfDNA）检测，为AR的无创诊断提供了全新的视角和极具潜力的工具。
文章特别关注了近年来兴起的前沿研究方向。
- 微生物群：肠道和血浆微生物组的改变与肝移植术后并发症相关。研究发现，发生AR的受者体内肠道微生物多样性降低，肠杆菌科比例升高。更有趣的是，免疫抑制剂（如他克莫司）与肠道菌群存在相互作用，某些菌群（如普拉梭菌）可能代谢药物，降低其效力，从而增加AR风险。这表明微生物组可能成为预测和干预AR的新靶点。
- 代谢组学：AR发生时，机体代谢谱会发生特征性改变。例如，肝组织中亚油酸和γ-亚麻酸水平降低，可能通过影响花生四烯酸代谢通路加剧炎症。研究还发现AR常伴随环氧合酶及一氧化氮合酶功能相关的肝脏代谢异常。这些代谢物的变化为AR诊断提供了新的潜在生物标志物。
- 核酸标志物：
- 微小RNA（miRNA）：肝细胞来源的miRNA在血清中的变化比传统肝酶更早。研究已鉴定出多个与AR显著相关的miRNA，如miR-155-5p、miR-122-5p和miR-181a-5p。这些miRNA的诊断曲线下面积（AUC）较高（例如miR-155-5p的AUC为0.870），且其水平与排斥反应的严重程度呈正相关，显示出优秀的诊断和预后预测价值。
- 供者来源性细胞游离DNA（dd-cfDNA）：这是当前的研究热点。当移植物发生损伤（包括AR）时，供者来源的DNA片段会释放到受者血液中，导致其在总cfDNA中的比例升高。研究表明，dd-cfDNA诊断AR的灵敏度极高（可达1.000），且比转氨酶等传统指标能更早地提示排斥反应。此外，dd-cfDNA水平与他克莫司给药剂量呈负相关，暗示其可用于监测免疫抑制疗效。但其局限性在于难以准确区分AR与其他原因（如感染、缺血损伤）所致的移植物损伤。
综述的核心观点五：单一无创检测手段目前均无法完全替代肝穿刺活检，未来发展方向在于多种标志物的联合应用与整合诊断模型。
在总结了各类方法之后，作者明确指出，无论是影像学还是各类生物标志物，单一的检测方法都存在各自的局限性（如灵敏度/特异度不足、易受其他并发症干扰、技术不成熟等），尚不能完全取代有创的肝穿刺活检。因此，文章最后提出了一个重要的前瞻性观点：联合不同检测手段来综合预测和诊断肝移植术后排斥反应，是未来研究的主要方向和趋势。例如，有研究尝试将三种miRNA（miR-155、miR-181a-5p、miR-122-5p）与趋化因子CXCL10整合建立诊断模型，该模型表现出极高的阳性预测值和阴性预测值，曲线下面积达到0.975，显著优于单一指标。这表明，开发基于多参数组合（如影像特征结合血液miRNA、dd-cfDNA和特定细胞因子）的诊断模型或策略，有望实现对AR更精准、更早期的鉴别诊断，最终助力临床实现个体化的免疫抑制管理。
综述的意义与价值
本文的发表具有重要的学术价值和临床指导意义。首先，作为一篇系统的综述，它为肝移植领域的研究人员和临床医生提供了一份关于AR无创诊断技术发展的“全景地图”，涵盖了从传统影像、血清学到最前沿的组学和分子检测等多个层面，信息全面且紧跟前沿。其次，文章不仅罗列了各种方法，还客观分析了各自的优势、局限性和临床应用现状，帮助读者建立批判性认知。最重要的是，文章清晰地指出了当前领域的挑战（单一方法的不足）和未来的突破口（多标志物联合应用），为后续的研究指明了方向。通过推动无创检测技术的发展和应用，有望减少肝移植受者进行有创活检的次数和风险，实现更及时、精准的免疫状态监测和治疗调整，从而最终改善患者的长期生存质量和移植物存活率。