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研究的主要作者及机构

本研究由Xin Li、Kenza Mamouni、Rui Zhao等多名研究人员共同完成，参与的机构包括Clark Atlanta University、Georgia Cancer Center、Augusta University等。研究于2025年发表在《British Journal of Cancer》期刊上，DOI为10.1038/s41416-025-02993-8。

学术背景

前列腺癌（Prostate Cancer, PCA）是美国男性中最常见的非皮肤癌，也是癌症相关死亡的第二大原因。特别是转移性去势抵抗性前列腺癌（Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer, mCRPC），直接导致了前列腺癌的高死亡率。尽管现有的治疗方法（如放疗、化疗和新型雄激素剥夺疗法）取得了一定进展，但mCRPC仍然是一种难以治愈的疾病，预后较差。因此，寻找新的分子靶点和有效的治疗药物是当前研究的重点。

本研究聚焦于S期激酶相关蛋白1（S-phase kinase-associated protein 1, SKP1），作为SCF（SKP1-Cullin1-F-box protein）泛素连接酶复合物的核心组分，SKP1在细胞周期调控和癌症进展中发挥重要作用。研究团队通过开发一种新型小分子化合物GH501，旨在通过抑制SKP1与SKP2的相互作用，阻断SCF复合物的功能，从而抑制mCRPC的进展。

研究流程

研究分为以下几个主要步骤：

1. 化合物筛选与靶点鉴定

   • 研究团队通过表型筛选，在NCI-60人类癌细胞系面板中筛选出GH501作为潜在抗癌化合物。

   • 使用分子对接和分子动力学模拟，发现GH501可能通过与SKP1结合，阻断SKP1与SKP2的相互作用。

   • 通过生物层干涉技术（Biolayer Interferometry）验证了GH501与SKP1的结合亲和力，其平衡解离常数（Kd）为0.33 μM。

2. 体外细胞实验

   • 在多种mCRPC细胞系中测试了GH501的细胞毒性，结果显示GH501对多种细胞系具有纳摩尔级别的抑制活性，IC50值在0.55 μM至0.78 μM之间。

   • 通过流式细胞术和Western blot分析，发现GH501能够诱导细胞周期阻滞和凋亡，具体表现为G1/S期阻滞以及PARP和Caspase-3的切割。

3. 机制研究

   • RNA测序分析显示，GH501处理显著影响了mCRPC细胞的转录组，抑制了细胞周期和DNA修复相关基因的表达，同时下调了雄激素受体（AR）及其靶基因的表达。

   • Western blot分析进一步证实，GH501降低了SKP2、EZH2、c-Myc、β-catenin等致癌蛋白的表达，同时上调了p21和p27等肿瘤抑制蛋白的表达。

4. 体内动物实验

   • 在多种mCRPC异种移植模型中测试了GH501的体内疗效。结果显示，GH501单药治疗显著抑制了肿瘤生长，尤其是在骨内和皮下移植模型中。

   • 与现有的标准治疗药物（如多西他赛和恩杂鲁胺）相比，GH501表现出更高的疗效，且未引起明显的毒性反应。

5. SKP1在人类前列腺癌中的表达分析

   • 通过免疫组织化学（IHC）分析，发现SKP1在前列腺癌组织中的表达显著高于良性组织，进一步支持了SKP1作为治疗靶点的潜力。

主要结果

1. GH501的体外抗癌活性

   GH501在多种mCRPC细胞系中表现出强效的细胞毒性，IC50值在纳摩尔级别。通过诱导细胞周期阻滞和凋亡，GH501有效抑制了癌细胞的增殖。

2. GH501的作用机制

   GH501通过与SKP1结合，阻断了SKP1与SKP2的相互作用，从而影响了多个致癌信号通路，包括EZH2、c-Myc、β-catenin等。

3. GH501的体内疗效

   在多种mCRPC异种移植模型中，GH501单药治疗显著抑制了肿瘤生长，尤其是在骨转移模型中表现出优异的疗效。

4. SKP1作为治疗靶点的潜力

   SKP1在前列腺癌组织中的高表达进一步支持了其作为治疗靶点的可行性。

结论

本研究首次证明了通过靶向SKP1-SKP2相互作用来治疗mCRPC的可行性。GH501作为一种新型SKP1抑制剂，具有强效的抗癌活性和良好的安全性，为mCRPC的治疗提供了新的策略。此外，SKP1在前列腺癌中的高表达进一步支持了其作为治疗靶点的潜力。

研究亮点

1. 新型化合物的开发

   GH501是通过分子杂交方法开发的新型化合物，具有独特的化学结构和强效的抗癌活性。

2. 靶向SKP1的创新策略

   本研究首次提出通过抑制SKP1-SKP2相互作用来阻断SCF复合物的功能，为mCRPC的治疗提供了新的思路。

3. 多层次的机制研究

   通过体外细胞实验、体内动物实验和转录组分析，全面揭示了GH501的作用机制。

4. 显著的体内疗效

   GH501在多种mCRPC异种移植模型中表现出优异的疗效，尤其是在骨转移模型中，显示出其作为骨癌治疗药物的潜力。

其他有价值的内容

研究还探讨了GH501的药物代谢和安全性，结果显示GH501对细胞色素P450酶的影响较小，且未引起显著的心脏毒性，进一步支持了其作为临床候选药物的潜力。

这篇研究为mCRPC的治疗提供了新的思路和潜在的治疗药物，具有重要的科学和临床应用价值。