本文是发表于 Neurotherapeutics（2022年4月27日在线发表）的一篇综述，作者为 Julie J. Miller 博士，来自美国哈佛医学院麻省总医院神经科神经肿瘤中心。文章系统回顾了针对突变型异柠檬酸脱氢酶（IDH）胶质瘤的靶向治疗策略。IDH1/2突变是较低级别胶质瘤的关键分子特征，虽与较好的预后相关，但标准放疗和化疗不可治愈且伴随长期神经毒性，因此迫切需要开发针对IDH突变肿瘤的特异性疗法。文章围绕直接抑制突变IDH酶、利用IDH突变特异性代谢和表观遗传脆弱性、免疫治疗以及非IDH驱动的策略展开详细论述。
首先，作者阐述了IDH突变的分子背景。IDH1和IDH2分别定位于细胞质和线粒体，参与异柠檬酸向α-酮戊二酸（α-KG）的转化。癌症相关突变常发生于IDH1的R132位点和IDH2的R172位点，不仅导致突变酶失去正常催化功能，还获得新形态酶活性，将α-KG转化为高浓度的D-2-羟基戊二酸（D-2-HG）。D-2-HG作为“致癌代谢物”，竞争性抑制α-KG依赖性双加氧酶，包括TET家族DNA羟化酶和组蛋白去甲基化酶，导致全基因组DNA高甲基化，形成胶质瘤CpG岛甲基化表型（G-CIMP），进而异常沉默抑癌基因或激活原癌基因。此外，D-2-HG还破坏代谢网络，使肿瘤细胞依赖线粒体功能和谷氨酰胺分解，并降低从头脂肪生成能力。
在直接IDH突变酶抑制剂方面，文章重点介绍了ivosidenib、vorasidenib、DS-1001b和BAY1436032的临床进展。Ivosidenib为IDH1选择性抑制剂，在针对复发IDH1突变胶质瘤的I期试验中，非增强性疾病队列患者的中位治疗时间和无进展生存期（PFS）长于增强性疾病队列，且非增强性疾病患者中稳定疾病（SD）比例更高。Vorasidenib为可穿透血脑屏障的IDH1/2双重抑制剂，在I期试验中，非增强队列的中位PFS达到36.8个月，而增强队列仅为3.3个月。基于这些结果，已开展III期INDIGO试验（NCT04164901），纳入仅接受过手术的复发非增强性2级IDH突变胶质瘤患者。DS-1001b为口服选择性IDH1抑制剂，在I期试验中显示良好的血脑屏障穿透性和对D-2-HG的抑制作用，目前正在进行II期试验。BAY1436032为泛IDH1抑制剂，在I期剂量扩展中，部分增强性疾病患者出现客观反应。作者指出，尽管部分患者可从IDH抑制中获益，但有些肿瘤在D-2-HG产生被阻断后仍持续生长，提示在胶质瘤进展过程中可能存在不再依赖D-2-HG的“不可逆点”。
针对D-2-HG诱导的代谢旁效应，文章详细介绍了多种策略。PARP抑制是重要方向之一，D-2-HG损害同源重组修复双链DNA断裂的能力，使肿瘤依赖PARP介导的碱基切除修复，因而对PARP抑制剂敏感。Olaparib、niraparib和pamiparib等药物正在多项临床试验中评估。谷氨酰胺酶抑制则基于D-2-HG抑制支链氨基酸转氨酶（BCAT）导致谷氨酸生物合成受损，使肿瘤依赖谷氨酰胺酶，联合放疗可显著增加细胞死亡，telaglenastat联合放疗和替莫唑胺的I期试验正在进行。从头嘧啶合成通路是另一靶点，高通量药物筛选发现IDH突变细胞对二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）抑制剂敏感。NAD+耗竭脆弱性源于D-2-HG导致的NAD+稳态紊乱，联合替莫唑胺或抑制PARG可增强细胞毒性，但相关化合物缺乏良好的血脑屏障穿透性，临床开发仍处于早期阶段。
在表观遗传学靶向方面，IDH突变导致G-CIMP表型，DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂地西他滨和5-氮杂胞苷可通过去甲基化恢复抑癌基因表达、促进胶质细胞分化或恢复绝缘子功能。临床前模型证实两药可延缓肿瘤生长并增加胶质纤维酸性蛋白（GFAP）表达，与替莫唑胺或全反式维甲酸联用具有协同作用。已发表的5-氮杂胞苷治疗12例复发IDH突变胶质瘤的小型研究显示，尽管无影像学反应，但2例患者获得长达18和22个月的疾病稳定。目前ASTX727（地西他滨联合cedazuridine）的I期试验和5-氮杂胞苷的II期试验正在开展。
免疫治疗策略方面，D-2-HG抑制T细胞增殖和功能，导致IDH突变胶质瘤呈现免疫静止表型。IDH1 R132H作为一种肿瘤特异性新抗原，已开发肽疫苗（IDH1-vac）。I期试验显示该疫苗耐受性良好，在93%的患者中诱导免疫反应。目前正在开展多中心随机I期试验，比较IDH1-vac单药、avelumab单药或联合治疗。免疫检查点阻断（ICB）在IDH突变胶质瘤中的疗效尚不明确，替莫唑胺治疗后出现的大量DNA突变导致的超突变肿瘤对ICB的反应可能不理想。
对于非IDH驱动的策略，文章讨论了CDKN2A/B纯合性缺失与IDH突变星形细胞瘤复发和不良预后的相关性，CDK4/6抑制剂（palbociclib、abemaciclib）正在复发少突胶质细胞瘤中评估。DLL3作为Notch受体配体家族成员，在超过50%的IDH突变胶质瘤中高表达，抗体药物偶联物在体外可选择性杀伤DLL3阳性细胞。端粒维持机制方面，少突胶质细胞瘤的TERT启动子突变和星形细胞瘤的ATRX突变及替代性端粒延长（ALT）也为未来靶向治疗提供了潜在方向。
文章最后强调，尽管放疗和化疗延长了患者中位总生存期，但长期神经毒性严重影响生活质量。IDH突变胶质瘤对治疗的反应具有异质性，不存在“一刀切”的IDH突变癌症治疗方案。未来需要结合随机临床试验的疗效数据与患者个体基因组和代谢数据，以发现疗效预测标志物并实现治疗的精准化和个体化。该综述全面梳理了IDH突变胶质瘤靶向治疗的现状和前沿方向，对推动基于肿瘤分子特征的精准治疗具有重要指导价值。