KEYNOTE-689临床试验：帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合标准治疗显著改善局部晚期头颈部鳞癌患者无事件生存期

作者及发表信息

本研究由R. Uppaluri（哈佛医学院丹娜-法伯癌症研究所/布莱根妇女医院）、R.I. Haddad（丹娜-法伯癌症研究所）等32位来自全球多中心的学者共同完成，于2025年6月18日发表于The New England Journal of Medicine（DOI: 10.1056/nejmoa2415434）。研究由默克公司（Merck Sharp & Dohme）资助，临床试验编号NCT03765918。

学术背景

研究领域与动机

局部晚期头颈部鳞状细胞癌（locally advanced head and neck squamous-cell carcinoma, HNSCC）的治疗近20年进展有限，术后辅助放化疗（含顺铂）仍是高风险患者的标准化疗方案。然而，约1/3患者在1年内复发，5年生存率不足50%。帕博利珠单抗作为抗PD-1（programmed death 1）单抗，已在转移性HNSCC一线治疗中显示疗效。本研究旨在探索围手术期（新辅助+辅助）帕博利珠单抗联合标准治疗对可切除局部晚期HNSCC的疗效与安全性。

科学基础

• PD-L1表达与免疫治疗：PD-L1高表达（combined positive score, CPS≥10）可能预测免疫治疗响应。

• 前期研究支持：两项II期试验（Uppaluri等2020、Wise-Draper等2022）显示，围手术期帕博利珠单抗可降低复发率。

• 跨瘤种证据：帕博利珠单抗在肺癌、乳腺癌等围手术期治疗中显著改善生存（如KEYNOTE-671、KEYNOTE-522）。

研究设计与方法

试验流程

1. 患者分组与治疗

   • 设计：全球192个中心的III期开放标签随机对照试验，纳入714例可切除III/IVA期HNSCC患者（口腔、喉、下咽癌为主，HPV阴性占95%），按1:1分为：

     • 试验组（n=363）：2周期新辅助帕博利珠单抗（200 mg/3周）+手术+15周期辅助帕博利珠单抗（术后3周内启动，同步放化疗期间持续）。

     • 对照组（n=351）：单纯标准治疗（手术+辅助放化疗±顺铂）。

   • 分层因素：原发部位（口咽/口腔 vs. 喉 vs. 下咽）、肿瘤分期（III vs. IVA）、PD-L1 TPS（tumor proportion score, ≥50% vs. <50%）。

2. 关键评估指标

   • 主要终点：无事件生存期（event-free survival, EFS），按PD-L1 CPS分层分析（CPS≥10、CPS≥1、全体人群）。

   • 次要终点：主要病理缓解（major pathological response, MPR；残留活肿瘤≤10%）、总生存期（OS）、安全性。

3. 手术与辅助治疗

   • 手术完成率：试验组88.4% vs. 对照组87.7%。

   • 高风险病理特征（阳性切缘/淋巴结外侵犯）：试验组32.5% vs. 对照组44.4%，试验组顺铂使用率更低（38.9% vs. 50.5%）。

4. 统计方法

   • 样本量计算：CPS≥10亚组需462例（94.9%效能检测HR=0.62）。

   • 多重检验校正：采用Mauer-Bretz图形法控制I类错误（单侧α=0.025）。

主要结果

疗效数据

1. 无事件生存期（EFS）

   • CPS≥10亚组（n=465）：试验组36个月EFS率59.8% vs. 对照组45.9%（HR=0.66, 95%CI 0.49–0.88；p=0.004）。

   • CPS≥1亚组（n=682）：试验组58.2% vs. 对照组44.9%（HR=0.70, 95%CI 0.55–0.89；p=0.003）。

   • 全体人群：试验组57.6% vs. 对照组46.4%（HR=0.73, 95%CI 0.58–0.92；p=0.008）。

2. 病理缓解

   • MPR率：试验组CPS≥10亚组13.7%（vs. 对照组0%），全体人群9.4%（p<0.001）。

   • 完全病理缓解（pCR）：试验组CPS≥10亚组4.3%，全体人群3.0%。

3. 总生存期（OS）

   • CPS≥10亚组：试验组36个月OS率68.2% vs. 对照组59.2%（HR=0.72, 95%CI 0.52–0.98；p=0.04），但未达预设显著性边界（α=0.0104）。

安全性

• ≥3级治疗相关不良事件：试验组44.6% vs. 对照组42.9%。

• 免疫相关不良事件：试验组43.2%（≥3级10.0%） vs. 对照组10.2%，常见为甲状腺功能减退（24.7% vs. 5.4%）。

• 治疗相关死亡：试验组1.1%（4例，含1例肺炎） vs. 对照组0.3%。

结论与价值

科学意义

1. 治疗模式革新：首次在III期试验中证实围手术期帕博利珠单抗联合标准治疗可显著延长EFS，尤其PD-L1高表达人群获益更显著。

2. 病理缓解验证：新辅助帕博利珠单抗诱导MPR率达13.7%，可能通过免疫微环境调控减少高风险病理特征。

临床价值

• 填补治疗空白：为局部晚期HNSCC提供首个免疫联合手术的优选方案，尤其适用于PD-L1 CPS≥10患者。

• 安全性可控：未发现新的安全信号，免疫毒性谱与既往研究一致。

研究亮点

1. 创新性设计：首次将新辅助+辅助免疫治疗全程整合至HNSCC标准治疗流程。

2. 精准分层：基于PD-L1 CPS的序贯分析策略，强化结果可靠性。

3. 转化医学启示：MPR与EFS改善的关联提示病理缓解可作为潜在替代终点。

局限性

• CPS<1亚组样本量小（<5%），结论外推需谨慎。

• OS数据尚未成熟，需长期随访。

行业影响

本研究为HNSCC围手术期免疫治疗树立新标杆，后续可探索生物标志物优化（如HPV状态、肿瘤突变负荷）及联合策略（如双免疫疗法）。