本研究由陈娴（厦门弘爱医院药学部）、张雅兰（福建医科大学附属第二医院药学部）和魏凌（厦门弘爱医院药学部）共同完成，发表于《临床合理用药》2025年第18卷第36期。研究基于美国FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库，对戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan）的药物安全性进行信号挖掘，旨在为临床安全用药提供循证依据。

学术背景

戈沙妥珠单抗是全球首个靶向Trop-2的抗体偶联药物（ADC），通过单抗靶向递送拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SN-38至肿瘤细胞，发挥选择性抗肿瘤作用。2020年4月获FDA加速批准用于转移性三阴性乳腺癌（mTNBC），2021年扩展至尿路上皮癌适应证。尽管其疗效显著（中位总生存期12.1个月），但真实世界数据显示其存在骨髓抑制（中性粒细胞减少症发生率63%）和重度腹泻（10%）等毒性风险。国内2022年批准其用于mTNBC后，长期安全性数据仍需完善。FAERS作为自发报告数据库，可反映真实世界药物不良事件（AE）特征，本研究通过挖掘该数据库，系统性评估戈沙妥珠单抗的AE风险。

研究流程与方法

1. 数据来源与筛选

   • 数据来自FDA公共数据开放项目（Open-FDA），通过OpenVigil 2.1工具检索2020年4月至2023年9月期间以戈沙妥珠单抗为首要怀疑药物（PS）的AE报告。

   • 采用国际医学用语词典（MedDRA）26.2版对AE进行标准化（首选术语PT和系统器官分类SOC），排除用药错误及与适应证相关的AE。

2. 信号挖掘方法

   • 采用报告比值比（ROR）法，定义阳性信号需满足：AE报告数≥3、ROR≥2且95%置信区间（CI）下限>1。ROR值越高，信号强度越强。

   • 通过四格表计算ROR：（目标药物AE数/其他药物AE数）÷（目标药物其他事件数/其他药物其他事件数），CI通过自然对数转换得出。

3. 数据分析

   • 对AE报告进行描述性统计（年份、国家、性别、年龄分布）。

   • 对比药品说明书，筛选未记载的新发AE信号。

主要结果

1. AE报告特征

   • 共纳入856例AE报告，来自26国，主要上报国家为法国（32.94%）、美国（21.96%）。女性占比86.49%，46-64岁患者占51.00%。

2. 阳性信号分析

   • 共识别268个阳性PT，涉及21个SOC。

   • 高频AE：腹泻（821例，ROR=3.711）、结肠炎（721例，ROR=67.488）、皮疹（519例）、垂体炎（409例，ROR=1094.187）等，均与说明书一致。

   • 高强度信号：垂体炎（ROR下限954.376）、淋巴细胞垂体炎（ROR=509.783）、免疫介导性皮炎（ROR=465.742）等，主要累及内分泌、皮肤及肝胆系统。

   • 未记载AE：31个PT未见于说明书，包括颅内肿瘤出血（ROR=47.634）、放射性坏死（ROR=30.804）、恶性胸腔积液（ROR=12.589）等。

3. 临床意义

   • 垂体炎等内分泌毒性需基线筛查与动态监测；颅内肿瘤出血等罕见事件虽无文献支持，但FAERS数据提示潜在风险。

结论与价值

本研究首次系统揭示戈沙妥珠单抗的AE谱，确认其常见毒性（如腹泻、结肠炎）的同时，发现垂体炎等高风险信号及说明书未载明的严重AE（如颅内出血）。结果为临床用药提供以下指导：

1. 监测建议：对内分泌毒性（如垂体功能减退）需建立基线激素水平检测及长期随访机制。

2. 风险警示：需关注放射性坏死等联合治疗并发症，以及罕见但致命的颅内出血事件。

3. 说明书更新：建议制药企业补充新发现的AE，尤其是免疫介导性毒性。

研究亮点

1. 数据全面性：基于全球最大的自发报告数据库FAERS，覆盖多国真实世界数据。

2. 方法创新性：采用ROR法结合MedDRA标准化分类，增强信号可信度。

3. 临床预警价值：首次报道颅内肿瘤出血等未记载AE，为药物安全使用提供新依据。

局限性

1. 报告偏倚：自发上报可能导致免疫相关AE（如垂体炎）高估或肿瘤进展事件低估。

2. 混杂因素：未校正年龄、合并用药等干扰，需前瞻性研究验证因果关联。

3. 机制未明：罕见AE（如放射性坏死）的分子机制需进一步实验室研究。

综上，本研究为戈沙妥珠单抗的临床风险管理提供了重要证据链，后续需结合多中心队列研究和分子靶点分析深化安全性评估。