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研究背景与作者信息

本研究由Xin-Ran Tang、Ying-Qin Li、Shao-Bo Liang等来自中山大学肿瘤防治中心、华南肿瘤学国家重点实验室、癌症医学协同创新中心（广州，中国）的研究团队主导，同时联合了佛山市第一人民医院（佛山，中国）和桂林医学院附属医院（桂林，中国）的多家机构共同完成。研究论文于2018年3月发表在The Lancet Oncology期刊上，标题为《Development and validation of a gene expression-based signature to predict distant metastasis in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: a retrospective, multicentre, cohort study》。研究旨在开发并验证一种基于基因表达特征的预测工具，用于评估局部晚期鼻咽癌（locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma, LA-NPC）患者的远处转移风险。

学术背景与研究目标

鼻咽癌在东南亚地区发病率最高，每年新诊断病例约87,000例，其中超过70%的患者为局部晚期。尽管放疗和化疗的联合应用显著改善了局部控制，但远处转移仍是治疗失败的主要原因。现有的TNM（Tumor-Node-Metastasis）分期系统无法准确预测哪些患者会发生远处转移，因此亟需基于分子生物学的标志物来指导个体化治疗。本研究的目标是通过基因表达谱分析，识别并验证一种能够预测局部晚期鼻咽癌患者远处转移风险的基因特征。

研究流程与方法

本研究为一项多中心回顾性队列分析，纳入了来自三家中国医院的937例局部晚期鼻咽癌患者。研究分为以下几个主要步骤：

1. 样本收集与质量控制：研究团队从中山大学肿瘤防治中心、桂林医学院附属医院和佛山市第一人民医院收集了955例石蜡包埋的活检组织，经过质量控制后最终纳入937例样本。

2. 基因表达谱分析：通过微阵列分析（microarray analysis），比较了24对局部晚期鼻咽癌组织（12例有远处转移，12例无远处转移）的mRNA表达谱。

3. 基因分类器的构建与验证：在训练队列（Guangzhou training cohort, n=410）中，使用数字表达谱分析（digital expression profiling）识别差异表达基因，并基于惩罚回归模型（penalised regression model）构建基因分类器。随后，在内部验证队列（Guangzhou internal validation cohort, n=204）和两个外部独立队列（Guilin cohort, n=165; Foshan cohort, n=158）中验证了该分类器的预测准确性。

4. 数据分析与模型优化：使用X-tile软件确定风险评分的最佳截断值，并通过多变量Cox回归分析评估基因分类器与其他临床变量的独立预后价值。此外，研究还开发了基于基因分类器和临床变量的列线图（nomogram）模型，用于个体化预测远处转移风险。

主要研究结果

1. 差异表达基因的识别：在微阵列分析中，研究团队识别出137个在转移与非转移组织间差异表达的基因。

2. 基因分类器的构建：基于13个基因的表达水平，研究团队构建了局部晚期鼻咽癌远处转移基因特征（Distant Metastasis Gene Signature for Locoregionally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma, DMGN）。在训练队列中，DMGN将患者分为高风险和低风险组，高风险组患者的无远处转移生存期（Distant Metastasis-Free Survival, DMFS）、无病生存期（Disease-Free Survival, DFS）和总生存期（Overall Survival, OS）均显著低于低风险组。

3. 验证结果：在内部验证队列和两个外部验证队列中，DMGN均显示出良好的预测准确性。高风险组患者的DMFS、DFS和OS均显著低于低风险组。

4. 化疗疗效预测：在低风险患者中，同步化疗显著改善了DMFS、DFS和OS，而在高风险患者中未观察到显著获益。

5. 列线图模型的开发：研究团队开发了基于DMGN、N分期、性别、血清乳酸脱氢酶（LDH）和C反应蛋白（CRP）浓度的列线图模型，该模型在训练队列和验证队列中均显示出较高的预测准确性。

研究结论与意义

本研究成功开发并验证了一种基于13个基因表达特征的预测工具（DMGN），能够有效区分局部晚期鼻咽癌患者的远处转移风险。DMGN不仅显著优于传统的临床病理风险因素，还能预测患者对同步化疗的获益情况。此外，基于DMGN的列线图模型为个体化治疗提供了简单而准确的预测工具。该研究为局部晚期鼻咽癌的精准治疗提供了重要的分子标志物，具有显著的临床应用价值。

研究亮点

1. 大规模样本与多中心验证：本研究纳入了937例患者，是迄今为止最大规模的局部晚期鼻咽癌生物标志物研究。

2. 基于基因表达谱的预测工具：DMGN是首个基于基因表达谱的局部晚期鼻咽癌远处转移预测工具，具有较高的预测准确性。

3. 临床应用潜力：DMGN和列线图模型为临床医生提供了个体化治疗决策的依据，有助于优化治疗方案。

4. 技术创新：研究采用了数字表达谱分析（Nanostring nCounter system）和列线图模型等先进技术，显著提高了预测模型的准确性和实用性。

其他有价值的内容

研究还探讨了DMGN与EB病毒DNA（Epstein-Barr virus DNA, EBV DNA）状态的联合应用，发现将EBV DNA状态纳入列线图模型后，预测准确性进一步提高。这一发现为未来研究提供了新的方向，即结合多种分子标志物以优化预测模型。

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