该文档属于类型a，即一篇关于单一原创研究的学术论文。以下是对该研究的详细报告：

主要作者及研究机构

该研究的主要作者包括Hang Zhang、Luo-Qi Zhou、Sheng Yang等人，研究机构为华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科、湖北省神经损伤与功能重建重点实验室、教育部血管衰老重点实验室等。该研究于2025年8月5日发表在《Cell Metabolism》期刊上。

学术背景

该研究的主要科学领域为动脉粥样硬化（atherosclerosis, AS）与血管性认知障碍（vascular cognitive impairment, VCI）之间的关系。尽管AS已被认为是VCI的独立风险因素，但其具体机制尚不明确。Zhang等人发现，AS斑块中的巨噬细胞衍生的泡沫细胞（foam cells）通过外泌体（exosomes）将代谢缺陷传递给小胶质细胞（microglia），从而驱动VCI的进展。研究旨在揭示AS如何通过外泌体介导的机制影响脑白质损伤，并探索潜在的治疗靶点。

研究流程

研究分为多个步骤，详细流程如下：

1. AS与外泌体的关联性研究

   研究首先利用英国生物银行（UK Biobank）的数据，分析了颈动脉内膜中层厚度（carotid intima-media thickness, CIMT）与脑白质高信号（white matter hyperintensities, WMHs）之间的关系。通过线性回归和孟德尔随机化分析，发现CIMT与WMHs显著相关，表明AS可能独立于脑血流（cerebral blood flow, CBF）导致白质损伤。

2. AS外泌体对VCI的影响

   研究人员建立了AS小鼠模型和双侧颈动脉狭窄（bilateral common carotid artery stenosis, BCAS）模型，分离了AS小鼠和对照组小鼠的血浆外泌体，并将其注射到BCAS小鼠体内。通过Luxol Fast Blue（LFB）染色、免疫荧光染色和透射电子显微镜（transmission electron microscopy, TEM）观察，发现AS外泌体加剧了白质脱髓鞘和认知功能障碍。

3. 外泌体对小胶质细胞的作用机制

   研究人员将PKH26标记的AS外泌体注射到BCAS小鼠体内，发现外泌体主要定位于小胶质细胞。通过单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）和基因集变异分析（gene set variation analysis, GSVA），发现AS外泌体通过miR-101-3p-NRF2-SLC2A1轴传递氧化还原失衡、线粒体功能障碍和代谢缺陷，导致小胶质细胞功能异常。

4. 泡沫细胞外泌体的作用

   通过单核RNA测序（single-nucleus RNA sequencing, snRNA-seq）分析颈动脉斑块样本，发现泡沫细胞是外泌体的主要来源。体外实验进一步证实，泡沫细胞外泌体通过miR-101-3p抑制NRF2的表达，导致小胶质细胞的代谢缺陷。

5. NRF2的作用机制

   研究人员通过基因过表达和药物激活NRF2，发现NRF2能够逆转AS外泌体诱导的白质损伤和认知功能障碍。NRF2通过激活SLC2A1的转录，增强葡萄糖代谢，从而改善小胶质细胞的功能。

主要结果

1. AS外泌体加剧白质损伤

   研究发现，AS外泌体显著增加了BCAS小鼠的白质脱髓鞘和认知功能障碍，表明白质损伤与AS外泌体密切相关。

2. 小胶质细胞是AS外泌体的主要靶细胞

   通过免疫荧光共染色和流式细胞术，发现AS外泌体主要定位于小胶质细胞，并促进其炎症反应和线粒体功能障碍。

3. miR-101-3p-NRF2-SLC2A1轴的关键作用

   研究发现，AS外泌体通过miR-101-3p抑制NRF2的表达，导致小胶质细胞的代谢缺陷。NRF2通过激活SLC2A1的转录，增强葡萄糖代谢，从而改善小胶质细胞的功能。

4. NRF2激活的治疗潜力

   通过基因过表达和药物激活NRF2，研究人员成功逆转了AS外泌体诱导的白质损伤和认知功能障碍，表明NRF2是治疗AS相关VCI的潜在靶点。

结论与意义

该研究揭示了AS通过外泌体介导的机制影响脑白质损伤和认知功能障碍的具体机制，特别是泡沫细胞外泌体通过miR-101-3p-NRF2-SLC2A1轴传递代谢缺陷，导致小胶质细胞功能异常。研究不仅阐明了AS与VCI之间的病理联系，还为临床治疗提供了新的靶点，特别是NRF2激活剂的潜在应用价值。

研究亮点

1. 重要发现

   研究发现，AS外泌体通过miR-101-3p-NRF2-SLC2A1轴传递代谢缺陷，导致小胶质细胞功能异常，从而加剧白质损伤和认知功能障碍。

2. 方法创新

   研究采用了单细胞RNA测序、基因集变异分析等先进技术，揭示了AS外泌体对小胶质细胞的具体作用机制。

3. 治疗潜力

   研究发现，NRF2激活能够逆转AS外泌体诱导的白质损伤和认知功能障碍，为临床治疗提供了新的方向。

其他有价值的内容

研究还探讨了AS外泌体作为生物标志物的潜力，特别是miR-101-3p在AS诊断和监测中的潜在应用。此外，研究还验证了临床阶段NRF2激活剂二甲基富马酸（dimethyl fumarate, DMF）的治疗效果，表明其在治疗AS相关VCI中的潜在应用价值。

总之，该研究通过多层次的实验设计，揭示了AS外泌体在VCI中的关键作用，为理解AS与认知障碍的关系提供了新的视角，并为临床治疗提供了重要的理论依据。