本研究由Julio Carlos Pezzi、Cintia Monique Boschmann Ens de Bema、Tatiane Jacobsen da Rocha、Artur F. Schumacher-Schuh、Marcia Lorena Fagundes Chaves、Carlos Roberto Rieder、Mara H. Hutz、Marilu Fiegenbaum和Ana Luiza Camozzato等作者共同完成，研究机构包括巴西阿雷格里港联邦健康科学大学、阿雷格里港联邦大学遗传学系以及阿雷格里港医院神经内科。该研究于2017年发表在《Neuroscience Letters》期刊上。
学术背景
帕金森病（Parkinson’s Disease, PD）是一种常见的复杂神经退行性疾病，仅次于阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）。近年来，研究表明环境因素可能通过诱导表观遗传修饰（如DNA甲基化）在神经退行性变中发挥作用。DNA甲基化由DNA甲基转移酶（DNMTs）催化，其中DNMT1和DNMT3b是两种重要的酶。DNMT1主要负责维持甲基化模式，而DNMT3b则在胚胎发育期间负责建立新的甲基化模式。尽管已有研究表明DNMTs基因多态性与多种神经精神疾病相关，但其与帕金森病的关联尚未被研究。因此，本研究旨在探讨DNMT1和DNMT3b基因多态性与帕金森病的关联，以揭示表观遗传机制在帕金森病发病中的作用。
研究流程
本研究采用病例对照设计，共纳入522名参与者，其中214名帕金森病患者和308名健康对照者。所有帕金森病患者的诊断均依据英国脑库标准（UK Brain Bank Criteria），并通过改良的Hoehn-Yahr量表和Schawb-England量表评估病情严重程度。对照组为年龄匹配的健康个体，排除标准包括存在帕金森症状、认知缺陷、慢性肾病、重大头部损伤或中风史、癌症史、痴呆家族史、严重精神疾病或物质滥用史等。
基因分型
从全血中提取DNA，采用TaqMan® MGB探针在实时PCR系统上进行基因分型。研究的基因多态性包括DNMT1的rs2162560和rs759920，以及DNMT3b的rs2424913、rs998382和rs2424932。基因分型的准确性通过随机抽取25%的样本进行重复检测验证，所有重复样本的基因型一致。
统计分析
首先进行描述性统计分析，采用Kolmogorov-Smirnov检验评估数据的正态分布。年龄和教育程度的差异通过Mann-Whitney检验比较，性别差异通过卡方检验比较。基因型频率用于估计等位基因频率，并通过卡方检验验证Hardy-Weinberg平衡。使用Haploview 4.2软件计算连锁不平衡（LD）统计量（D’和R²）和单倍型频率。采用卡方检验进行单变量分析，评估DNMT1和DNMT3b基因多态性与帕金森病的关联，并使用Bonferroni校正进行多重比较。为了评估DNMT3b rs2424913多态性对帕金森病的独立影响，进行了多变量逻辑回归分析，控制教育程度和性别等混杂因素。
主要结果
人口学特征
帕金森病患者和健康对照组的平均年龄相似（分别为67.8岁和66.7岁），但帕金森病组的教育程度显著低于对照组（中位数分别为5年和11年）。帕金森病患者中男性比例较高（51.9%），且84%的患者在改良的Hoehn-Yahr量表上评分≤3，表明大多数患者仍保持身体独立性。
基因多态性与帕金森病的关联
单变量分析显示，DNMT3b rs2424913多态性与帕金森病显著相关（p=0.0179），且T等位基因携带者患帕金森病的风险增加（OR=1.5，95% CI=1.16-1.94）。多变量逻辑回归分析进一步证实，T等位基因（TT+CT）与帕金森病显著相关（OR=1.80，95% CI=1.16-2.81，p=0.009）。其他DNMT3b和DNMT1多态性未显示显著关联。
结论
本研究首次报道了DNMT3b基因多态性与帕金森病的关联，特别是rs2424913多态性的T等位基因与帕金森病风险增加相关。这一发现表明，DNA甲基化酶在帕金森病的发病机制中可能发挥重要作用，支持了表观遗传机制在帕金森病病理过程中的假设。此外，本研究还提示DNMT3b多态性可能在帕金森病和阿尔茨海默病等神经退行性疾病中具有共同的表观遗传调控机制。
研究亮点
- 首次发现DNMT3b基因多态性与帕金森病的关联，特别是rs2424913多态性的T等位基因。
- 通过病例对照设计和多变量逻辑回归分析，控制了混杂因素，增强了结果的可靠性。
- 揭示了DNA甲基化在帕金森病发病机制中的潜在作用，为帕金森病的表观遗传研究提供了新的方向。
其他有价值的内容
本研究还讨论了DNMT3b多态性在癌症、精神疾病和其他神经退行性疾病中的关联，提出了表观遗传机制在多种疾病中的广泛作用。此外，研究结果还提示，DNMT3b多态性可能通过调控DNA甲基化模式，影响帕金森病相关基因的表达，从而参与神经退行性变过程。这些发现为进一步研究帕金森病的表观遗传机制提供了重要的理论基础。