JAMA Oncology 2020年发表的临床研究报告：PRO-CTCAE在转移性去势抵抗性前列腺癌III期试验中对不良事件评估的可行性及价值

作者及机构
本研究由Mayo Clinic的Amylou C. Dueck博士、Memorial Sloan Kettering癌症中心的Howard I. Scher博士、北卡罗来纳大学的Ethan Basch博士等团队合作完成，发表于2020年2月的《JAMA Oncology》，DOI:10.1001/jamaoncol.2019.3332。

学术背景

研究领域与背景
肿瘤临床试验中，不良事件（Adverse Events, AEs）的传统评估依赖临床医生报告（CTCAE标准），但既往研究表明，医生可能低估患者症状性AEs的发生率（如遗漏50%的恶心或周围神经病变）。为提高AEs检测的准确性，美国国家癌症研究所（NCI）开发了患者自报版CTCAE（PRO-CTCAE），通过患者直接报告症状频率、严重程度及对生活的影响，弥补临床报告的不足。

研究目标
本研究为预设相关性分析，旨在评估PRO-CTCAE在III期COMET-2试验中的可行性，并比较PRO-CTCAE与CTCAE在检测两组（卡博替尼 vs 米托蒽醌-泼尼松）症状性AEs差异的敏感性。

研究流程与方法

试验设计与对象
- 试验设计：随机双盲、安慰剂对照的III期COMET-2试验，针对既往接受≥2线系统治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。
- 样本量：119例男性（中位年龄65岁），其中107例完成基线及≥1次随访PRO-CTCAE问卷。
- 干预措施：卡博替尼（60 mg/日） vs 米托蒽醌（12 mg/m²/3周）+泼尼松（5 mg/日）。

PRO-CTCAE实施流程
1. 数据收集：
- 患者通过自动化电话系统（交互式语音应答系统）每3周远程报告12项症状性AEs（如疲劳、恶心、疼痛等），回忆期为7天。
- 基线及治疗期间共587次预期报告，实际完成534次（91.0%），两组完成率无显著差异（卡博替尼90.2% vs 米托蒽醌91.9%）。
2. 数据分析方法：
- 未调整基线法：统计治疗后最大评分>0或≥3的患者比例。
- 基线调整法：仅计入治疗后评分较基线恶化的患者。
- 统计检验：Fisher精确检验比较组间差异；DeLong法比较受试者工作特征曲线（ROC曲线）下面积（AUC）。

主要结果

PRO-CTCAE vs CTCAE的敏感性差异
1. 未调整基线分析：4项AEs（食欲下降、腹泻、恶心、呕吐）组间差异显著（p<0.05），卡博替尼组发生率更高（差异20.1%-34.1%）。
2. 基线调整后分析：7项AEs差异显著（新增黏膜炎、呼吸困难、周围神经病变），卡博替尼组仍占优（差异20.5%-41.2%）。
3. CTCAE结果：未发现任何症状性AEs的组间显著差异。

其他发现
- 高基线症状（如食欲下降）经调整后差异更显著（AUC改善0.12，p=0.008），低基线症状（如口腔溃疡）调整影响较小。
- PRO-CTCAE数据分布显示，卡博替尼组所有症状性AEs的发生率及严重程度均更高（见图表）。

结论与价值

科学意义
1. 可行性验证：PRO-CTCAE在晚期癌症患者中远程实施可行，完成率高达91%，支持其在III期试验中的广泛应用。
2. 检测优势：患者自报比临床医生报告更敏感，能识别传统方法遗漏的组间差异，为药物安全性评估提供更全面数据。
3. 基线调整必要性：分析中纳入基线症状调整可提高AEs归因准确性，尤其适用于高基线症状人群。

应用价值
- 临床实践：PRO-CTCAE有助于更真实反映患者治疗体验，优化毒性管理策略。
- 监管决策：美国FDA已鼓励PRO-CTCAE在肿瘤试验中的应用，本研究为其推广提供了实证支持。

研究亮点

1. 方法创新：首次在mCRPC III期试验中系统比较PRO-CTCAE与CTCAE的敏感性，证实患者自报的优越性。
   
2. 技术应用：采用自动化电话系统实现远程数据收集，为晚期患者参与临床研究提供便利。
   
3. 统计分析：引入基线调整法，提升AEs归因的严谨性，为未来研究提供方法论参考。
   

局限性
样本量较小（n=119）且局限于前列腺癌，但结果与其他癌种研究一致，支持结论普适性。

注：原文数据及图表详见《JAMA Oncology》Supplement，临床试验注册号：NCT01522443。