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该研究由Antoine Fraissenon、Charles Bayard、Gabriel Morin等多位作者共同完成，主要来自法国巴黎的Necker–Enfants Malades医院和Inserm研究所等机构。研究于2024年7月25日发表在《The New England Journal of Medicine》期刊上。

学术背景

该研究聚焦于KRAS基因功能获得性突变（gain-of-function mutations）在散发性动静脉畸形（arteriovenous malformations, AVMs）中的重要作用。KRAS突变在多种癌症中常见，特别是在非小细胞肺癌（NSCLC）中，KRAS G12C突变尤为突出。然而，KRAS突变在动静脉畸形中的机制尚不完全清楚，且目前尚无针对该病症的获批治疗方法。该研究旨在探讨KRAS G12C突变在动静脉畸形中的作用，并评估KRAS G12C特异性抑制剂Sotorasib在治疗该病症中的潜在疗效。

研究流程

研究分为多个步骤，包括动物模型建立、药物测试和患者临床试验。

1. 动物模型建立
   研究团队通过基因工程构建了两种小鼠模型：KRASG12C-Cdh5和KRASG12C-Cagg。这些小鼠模型通过他莫昔芬（Tamoxifen）诱导KRAS G12C突变，模拟人类动静脉畸形的病理过程。KRASG12C-Cdh5模型主要在内皮细胞中表达突变，而KRASG12C-Cagg模型则在多种组织中表达突变。小鼠模型通过CT血管造影和组织学分析进行评估。

2. 药物测试
   在KRASG12C-Cdh5和KRASG12C-Cagg小鼠模型中，研究团队分别给予Sotorasib或安慰剂（Vehicle）治疗。Sotorasib是一种选择性、不可逆的KRAS G12C抑制剂。治疗期间，通过CT成像、组织学和免疫荧光分析评估血管畸形的体积变化和KRAS信号通路的活性。

3. 患者临床试验
   研究团队对两名携带KRAS G12C突动的严重动静脉畸形患者进行了Sotorasib治疗。患者每天口服960 mg Sotorasib，并通过MRI监测血管畸形的体积变化。同时，通过血浆游离DNA（cfDNA）测序检测KRAS G12C突变的等位基因频率。

主要结果

1. 小鼠模型结果
   KRASG12C-Cdh5小鼠在诱导突变后7周内出现脑部和外周血管畸形，并伴有脾肿大和主动脉腔狭窄。Sotorasib治疗显著减少了血管畸形的体积，并抑制了KRAS信号通路的活性。KRASG12C-Cagg小鼠在诱导突变后23至25天内突然死亡，伴有脑出血和脾肿大。Sotorasib治疗显著延长了小鼠的生存期，并完全消除了血管畸形。

2. 患者临床试验结果
   两名患者在Sotorasib治疗后症状迅速改善，血管畸形体积显著减小。患者1在治疗后24个月内，血管畸形体积减少了31.5%，且血浆中KRAS G12C突变的等位基因频率降至不可检测水平。患者2在治疗后6个月内，血管畸形体积减少了19.8%，且症状明显缓解。

结论

该研究表明，KRAS G12C突变在动静脉畸形的发生和发展中起关键作用。Sotorasib作为KRAS G12C的特异性抑制剂，能够有效减少血管畸形的体积，并改善患者的生存质量。这一发现为KRAS G12C相关动静脉畸形的治疗提供了新的策略，具有重要的科学和应用价值。

研究亮点

1. 重要发现
   研究首次证实了Sotorasib在KRAS G12C相关动静脉畸形中的治疗潜力，并在动物模型和患者中均取得了显著疗效。

2. 方法创新
   研究团队通过基因工程构建了两种KRAS G12C小鼠模型，成功模拟了人类动静脉畸形的病理过程，并利用Sotorasib进行了系统性药物测试。

3. 临床意义
   该研究为KRAS G12C相关动静脉畸形的精准治疗提供了重要依据，推动了靶向治疗在该领域的应用。

其他有价值的内容

研究还强调了基因检测在动静脉畸形诊断和治疗中的重要性，为未来的个性化治疗提供了参考。此外，研究团队对Sotorasib的安全性和耐受性进行了评估，未发现严重的药物相关不良反应。

该研究不仅在基础科学领域具有重要意义，还为临床治疗提供了新的思路和工具，具有广泛的应用前景。