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《活性氧、毒性、氧化应激与抗氧化剂：慢性疾病与衰老》综述报告
作者及发表信息
本文由Klaudia Jomova（斯洛伐克康斯坦丁哲学家大学）、Renata Raptova（斯洛伐克工业大学）、Suliman Y. Alomar等来自斯洛伐克、沙特阿拉伯和捷克的多国团队合作完成，于2023年8月19日在线发表于《Archives of Toxicology》（毒理学档案）期刊（2023年第97卷，2499–2574页）。
主题与背景
本文系统综述了活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）和活性氮（Reactive Nitrogen Species, RNS）在生理与病理中的作用，重点探讨氧化应激（oxidative stress）作为慢性疾病和衰老的共同机制，以及抗氧化剂的干预策略。
主要观点与论据
1. ROS/RNS的双重角色：氧化应激与氧化稳态
- 生理功能：低至中等水平的ROS/RNS（如超氧阴离子O₂·⁻、过氧化氢H₂O₂）参与信号通路调控（如NF-κB、MAPK、Nrf2），调节羧化、羟基化等生化反应，称为“氧化稳态”（oxidative eustress）。
- 病理作用：过量ROS/RNS（源自线粒体、NADPH氧化酶或外源辐射、吸烟等）导致氧化应激（oxidative distress），引发DNA、蛋白质和膜脂损伤。支持证据包括：
- Fenton反应（Fe/Cu催化H₂O₂生成羟基自由基·OH）导致DNA碱基修饰（如8-羟基鸟嘌呤）。
- 脂质过氧化链式反应中，PUFA（多不饱和脂肪酸）的过氧自由基（ROO·）破坏细胞膜完整性。
2. ROS/RNS的化学特性与生成途径
- 化学种类：超氧阴离子（O₂·⁻）、过氧化氢（H₂O₂）、羟基自由基（·OH）、一氧化氮（NO·）和过氧亚硝酸盐（ONOO⁻）的电子结构与反应活性差异显著。例如：
- 超氧阴离子通过超氧化物歧化酶（SOD）转化为H₂O₂，进一步被过氧化氢酶（CAT）或谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）降解。
- 碳酸根自由基（CO₃·⁻）在生理性碳酸氢盐存在时可能替代·OH成为主要损伤介质。
- 来源：内源性（线粒体电子传递链、内质网应激、过氧化物酶体）和外源性（化疗药物、电离辐射、饮食中丙烯酰胺）。
3. 氧化应激与慢性疾病的关联机制
- 癌症：ROS通过激活NF-κB和MAPK通路促进肿瘤进展，但高浓度ROS也可诱导癌细胞凋亡（如光动力疗法利用单线态氧¹O₂杀伤肿瘤）。
- 神经退行性疾病：阿尔茨海默病中，β-淀粉样蛋白与铜/铁相互作用加剧氧化损伤；帕金森病中，线粒体复合体I缺陷导致ROS累积。
- 心血管疾病：NADPH氧化酶衍生的ROS参与动脉粥样硬化斑块形成，低密度脂蛋白（LDL）氧化是关键步骤。
4. 抗氧化防御系统的协同作用
- 酶系统：SOD（Cu/Zn-SOD、Mn-SOD、EC-SOD）、CAT、GPX的级联反应清除ROS。例如：GPX依赖谷胱甘肽（GSH）还原脂质氢过氧化物，其活性受硒（Se）调控。
- 小分子抗氧化剂：
- 维生素E（α-生育酚）作为脂溶性抗氧化剂，阻断脂质过氧化链式反应。
- 类黄酮（flavonoids）通过酚羟基清除自由基，但高氧分压下可能转为促氧化剂（prooxidant）。
- 麦角硫因（ergothioneine）和褪黑素（melatonin）通过独特机制（如硫酮结构、跨膜扩散能力）提供细胞保护。
5. 氧化应激生物标志物的评估
- 损伤标志物：8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG，DNA氧化）、4-羟基壬烯醛（4-HNE，脂质过氧化）、蛋白质羰基化（protein carbonyls）。
- 功能性检测：SOD活性通过黄嘌呤氧化酶/NBT法测定；GPX活性通过NADPH消耗速率评估。
6. 抗氧化治疗的挑战与前景
- 局限性：临床试验（如ATBC试验）显示，高剂量β-胡萝卜素可能增加肺癌风险，提示抗氧化剂的剂量和语境依赖性效应。
- 新兴策略：
- 金属基模拟酶（如Mn-SOD模拟物）通过催化清除ROS减轻神经炎症。
- Sirtuins（去乙酰化酶）作为抗衰老靶点，调控线粒体功能和氧化应激响应。
论文价值与意义
1. 系统性整合：首次全面梳理ROS/RNS从化学基础到疾病机制的跨学科证据，为氧化应激研究提供理论框架。
2. 临床启示：强调抗氧化治疗的精准化（如针对特定ROS种类的清除策略），避免“一刀切”补充的潜在风险。
3. 方法论贡献：提出氧化应激生物标志物的标准化评估流程，推动转化医学应用。
亮点
- 提出“氧化稳态”与“氧化应激”的二分法，修正传统ROS“有害论”的片面观点。
- 揭示抗氧化剂的“双刃剑”特性（如类黄酮的促氧化效应），为膳食补充剂使用提供警示。
（报告总字数：约1800字）