日本大阪地区儿童癌症幸存者第二原发癌发病率研究：一项基于人群的1975-2015年队列分析

作者及发表信息
本研究由大阪国际癌症研究所癌症控制中心的Satomi Odani（通讯作者）、Kayo Nakata等领衔，联合大阪大学医学研究科、大阪妇女儿童医院血液肿瘤科等机构共同完成，发表于*Cancer Science*期刊2023年第114卷（1142-1153页），DOI: 10.1111/cas.15640。研究遵循知识共享许可协议（CC BY-NC-ND 4.0），数据来源于大阪癌症登记系统（Osaka Cancer Registry, OCR）。

学术背景

研究领域与动机
儿童癌症治疗进展显著提升了患者生存率，但伴随而来的长期健康问题，尤其是第二原发癌（Second Primary Cancer, SPC）成为威胁幸存者生命的主要晚期效应之一。既往研究多基于欧美人群，亚洲数据稀缺，且日本国家癌症登记系统2016年才建立，缺乏长期随访数据。本研究利用大阪地区高质量人群癌症登记数据（OCR），首次系统评估日本儿童癌症幸存者的SPC发病率、风险因素及生存结局，为制定长期随访策略提供循证依据。

科学问题与目标
核心科学问题包括：
1. 日本儿童癌症幸存者的SPC标准化发病率（Standardized Incidence Ratio, SIR）和超额绝对风险（Excess Absolute Risk, EAR）如何？
2. SPC的累积发病率、潜伏期及解剖部位分布有何特征？
3. 初始治疗方式（化疗、放疗）如何影响SPC风险？
4. SPC诊断后的生存率如何？

研究设计与方法

队列构建与数据来源
研究纳入1975-2014年间确诊、年龄≤14岁且生存期≥2个月的儿童癌症患者（n=7,229），通过OCR追踪至2015年底。SPC定义为初次诊断后≥2个月出现的非原位新发恶性肿瘤。

核心分析流程
1. 风险量化
- SIR与EAR计算：以大阪一般人群癌症发病率为基准，按性别、年龄（5岁分组）、日历年分层计算预期病例数，SIR=观察病例/预期病例，EAR=（观察病例-预期病例）/10万人年。
- 累积发病率：考虑死亡竞争风险，计算5/10/20/30年累积发病率，并按诊断年代（1975-1984、1985-1999、2000-2014）分层。

1. 治疗方式影响分析

   • 将患者分为四组：未接受放化疗（参考组）、仅化疗、仅放疗、联合放化疗。
     
   • 使用多变量泊松回归计算相对风险（Relative Risk, RR），校正性别、初诊年龄和癌症类型（ICCC-3分类）。
     

2. 生存分析

   • 采用Kaplan-Meier法估计SPC诊断后5年及10年生存率。
     

统计方法
使用R 4.0.3进行数据分析，置信区间（CI）基于泊松分布假设，显著性阈值p<0.05。

主要结果

1. 总体风险与发病率

   • 101例（1.4%）发展为SPC，中位潜伏期11.6年（IQR: 5.0-19.5）。
     
   • SIR=5.0（95% CI: 4.0-6.0），对应EAR=84.3/10万人年。男性风险更高（SIR=6.8 vs. 女性3.5）。
     
   • 30年累积发病率达3.4%，且随随访时间延长显著上升（10年0.9%，20年2.1%）。
     

2. SPC解剖分布

   • 中枢神经系统（CNS）肿瘤占比最高（28.7%），EAR=28.0，SIR=12.9；其次为消化系统（16.8%，EAR=15.1）和甲状腺癌（8.9%，EAR=8.3）。
     
   • 骨关节癌SIR最高（13.6），但潜伏期最短（中位5.0年）；皮肤癌潜伏期最长（26.6年）。
     

3. 治疗方式影响

   • 仅放疗组SPC风险最高（RR=2.58, 95% CI: 1.09-6.89），联合治疗组风险未显著升高（RR=1.34）。
     
   • 放疗组30年累积发病率为4.0%，显著高于未治疗组（2.1%）。
     

4. 生存结局

   • SPC诊断后5年生存率61.7%，10年降至52.0%，提示SPC预后严峻。
     

结论与价值

科学意义
1. 填补亚洲数据空白：首次基于日本人群证实儿童癌症幸存者SPC风险为普通人群5倍，与欧美研究（SIR 3-20）一致，但CNS肿瘤占比更高，可能反映放疗特异性效应。
2. 临床实践指导：强调对肝母细胞瘤幸存者进行家族性腺瘤性息肉病（FAP）筛查的必要性（研究中2例直肠癌继发于肝母细胞瘤）。
3. 长期随访框架：建议按SPC潜伏期差异分层监测，如治疗后2年内重点筛查血液肿瘤，10年后关注实体瘤。

政策启示
日本2018年《癌症控制基本计划》将儿童癌症幸存者长期随访列为重点任务，本研究为制定风险适应性随访方案（如放疗后CNS肿瘤筛查频率）提供直接证据。

研究亮点

1. 方法学优势：利用OCR长达60年的人群数据（覆盖880万人口），克服医院选择偏倚，外部有效性高。
   
2. 创新发现：
   
   • 揭示肝肿瘤幸存者SPC风险最高（SIR=13.6，30年累积发病率8.7%），提示遗传因素（如FAP）潜在作用。
     
   • 放疗单独使用风险显著高于联合化疗，可能与历史放疗技术毒性相关，需结合现代放疗技术重新评估。
     
3. 局限性：
   
   • 治疗信息缺失率33%，且缺乏具体剂量数据；
     
   • 血液系统SPC可能低估（因登记规则限制）。
     

延伸讨论

研究呼吁建立全国性儿童癌症幸存者登记系统，整合治疗细节（如放疗剂量、造血干细胞移植），以更精准评估治疗相关SPC风险。此外，需加强青少年和年轻成人（AYA）幸存者的跨机构随访网络建设，解决其长期医疗需求。