基因治疗临床试验全球进展（截至2023年）——最新综述报告

本文由Samantha L. Ginn（澳大利亚悉尼大学儿童医学研究所基因治疗研究单元）、Mawj Mandwie、Ian E. Alexander、Michael Edelstein（以色列巴伊兰大学Azrieli医学院）及Mohammad R. Abedi（瑞典Unilabs实验室诊断服务部）合作完成，发表于Journal of Gene Medicine 2024年7月刊（DOI: 10.1002/jgm.3721）。文章基于全球46个国家的3,900项基因治疗临床试验数据，系统分析了地理分布、疾病靶点、载体类型及基因转移策略的演变趋势，并探讨了基因组编辑技术等新兴领域的突破性进展。

核心观点与论据

1. 基因治疗临床试验的全球格局与增长趋势

截至2023年3月，全球基因治疗临床试验数量达3,900项，覆盖46个国家。数据显示：
- 地域分布：美国主导（52.7%，2,054项），中国增速显著（从2017年的84项增至651项，占比16.7%），欧洲以英国（6.3%）、德国（2.9%）为主。
- 年度趋势：2020年达到峰值（246项新增试验），亚洲占比从2017年的6.5%升至19.9%，中国贡献主要增量（占亚洲试验的84%）。
- 多国协作：跨国试验数量翻倍（从130项增至301项），反映罕见病治疗对多样化患者群体的需求。

支持数据：世界卫生组织国际临床试验注册平台（ICTRP）整合20个注册库，结合文献、会议资料及企业提供的一手数据，确保覆盖全面性。

2. 疾病靶点与治疗策略的演变

癌症（68.3%）和单基因遗传病（13.1%）仍是主要适应症，但技术路径显著分化：
- 癌症：CAR-T细胞疗法（嵌合抗原受体T细胞疗法）爆发式增长，中国主导相关临床试验。例如，抗CD19 CAR-T疗法（如Kymriah®）已获批治疗B细胞恶性肿瘤，首个实体瘤自体T细胞疗法Amtagvi（lifileucel）于2023年获FDA批准用于黑色素瘤。
- 单基因病：
- 脊髓性肌萎缩症（SMA）：AAV9载体药物Zolgensma®（2019年获批）使婴儿患者达到运动里程碑，但高剂量导致的肝毒性（如急性肝衰竭）引发安全性优化需求。
- 血友病：AAV载体（如Hemgenix®）和CRISPR编辑（如NTLA-2001）分别通过基因补充和敲除实现持久疗效，后者单次给药可降低血清转甲状腺素蛋白（TTR）达96%。

技术对比：病毒载体（占89%）仍是主流，但非病毒载体（如脂质纳米颗粒LNP）在CRISPR递送中崭露头角（如Intellia公司NTLA-2001试验）。

3. 载体技术的创新与挑战

• 病毒载体优化：
  
  • AAV（腺相关病毒）：通过理性设计（如AAV2.5肌肉靶向变体）和定向进化（如AAV-PHP.B增强血脑屏障穿透）提升靶向性，但免疫原性和剂量毒性（如Zolgensma®的肝积累）仍是瓶颈。
    
  • 慢病毒：自失活（SIN）设计降低插入突变风险，用于β-地中海贫血（Zynteglo®）和镰刀细胞病（Lyfgenia®）的离体治疗。
    
• 非病毒载体突破：LNP封装CRISPR组分（如NTLA-2001）实现肝靶向编辑，但DNA递送的核膜穿透效率待提升。
  

案例：Deverman团队开发的AAV-PHP.B在小鼠CNS转导效率提高40倍，但非人灵长类中效果依赖Ly6A受体表达，凸显模型局限性。

4. 基因组编辑技术的临床转化

CRISPR-Cas9从概念到临床的快速推进：
- 首例应用：2016年中国临床试验（NCT02793856）编辑T细胞治疗肺癌，安全性获*Nature Medicine*验证。
- 里程碑试验：
- β-地中海贫血/镰刀细胞病：CRISPR Therapeutics的exagamglogene autotemcel（Casgevy™）编辑BCL11A增强子，使患者实现输血独立性（2023年获FDA批准）。
- 体内编辑：2020年AAV-CRISPR治疗莱伯先天性黑蒙（NCT03872479）首次实现眼内注射。

局限性：化疗预处理毒性（如造血干细胞移植需清髓）和长期Cas9表达的DNA损伤风险（如p53激活）仍需解决。

5. 新兴技术与未来方向

• 表观遗传编辑：CRISPR-dCas9系统调控基因表达（如VP64-p65-RTA激活域），但编辑持久性和脱靶效应评估工具尚不成熟。
  
• 人工智能与生物信息学：机器学习优化载体设计（如预测AAV衣壳变体）和患者匹配（如CAR-T疗法响应预测）。
  
• 临床前模型缺陷：AAV-PHP.B的物种依赖性（小鼠有效，灵长类无效）呼吁开发人源化模型（如FRG小鼠肝模型）。
  

论文价值与意义

1. 数据整合权威性：建立全球首个可公开检索的基因治疗临床试验数据库（https://a873679.fmphost.com/fmi/webd/gtct），为研究者提供结构化分析工具。
   
2. 技术趋势前瞻性：指出CRISPR-LNP联合疗法、衣壳工程和表观编辑将成为下一代突破点。
   
3. 临床转化警示：强调安全性（如AAV肝毒性）、制造可扩展性（如罕见病载体生产）及公平可及性（如Zolgensma®定价210万美元）的未解难题。
   

亮点：
- 首次系统量化中国在CAR-T领域的贡献（占全球试验的35%）。
- 提出“多国协作+真实世界数据”模式以加速罕见病疗法开发。
- 批判性探讨高剂量AAV疗法的风险收益平衡，推动行业规范制定。

（注：全文基于原文数据，专业术语如“AAV（adeno-associated virus）”“CRISPR（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats）”首次出现时标注英文，后续使用中文译名。）