本研究由YeHong Bin、Dong Lan、Wenguang Bao、Haiyan Yang、Shengsheng Zhou、Fengxiang Huang、Man Wang及Zhigang Peng等人完成，通讯作者为Zhigang Peng，研究单位是广西医科大学第一附属医院肿瘤科。该论文于2022年发表在《Trials》杂志，文章编号为23:211，DOI为10.1186/s13063-022-06143-w。

一、研究背景与目的

胃癌腹膜转移是晚期胃癌中一种生物学行为差、预后极差的特殊类型。在不可切除及复发胃癌患者中，超过50%在病程中出现腹膜转移，中位生存时间仅为4–6个月。恶性腹水引起的肠梗阻、腹腔感染、营养不良和恶病质等并发症严重影响患者生活质量。目前化疗是胃癌腹膜转移的主要治疗手段。与顺铂联合5-氟尿嘧啶（cisplatin-5-fluorourasil, CF）方案相比，多西他赛-顺铂-5-氟尿嘧啶（docetaxel-cisplatin-5-fluorourasil, DCF）三药方案具有更高的缓解率和更长的生存获益，但全身化疗对腹膜转移疗效有限，且血液学毒副反应较大。腹腔灌注化疗是一种重要的局部治疗手段，可以通过提高腹腔内局部药物浓度、减缓药物向血浆扩散、经门静脉进入肝脏发挥抗肿瘤作用，并降低全身毒性。基于此，本研究设计了一种多西他赛腹腔灌注联合奥沙利铂和替吉奥（S-1）的化疗方案，旨在比较D-SOX方案（多西他赛腹腔灌注联合静脉奥沙利铂及口服S-1）与DOS方案（静脉多西他赛联合静脉奥沙利铂及口服S-1）一线治疗晚期胃癌伴恶性腹水患者的生存优势、疗效及安全性。

二、研究方法与工作流程

本研究为前瞻性观察性研究，遵循赫尔辛基宣言和良好临床实践原则，经广西医科大学医学中心机构审查委员会批准，所有患者签署知情同意书。研究纳入2016年1月20日至2018年6月20日期间共78例患者，采用分层区组随机化方法按1:1比例随机分为D-SOX组（39例）和DOS组（39例），并按ECOG体能状态分层。纳入标准包括：年龄20–75岁，组织学确诊为晚期胃腺癌或食管胃结合部腺癌，未接受过姑息性化疗或放疗，或在新辅助/辅助化疗后6个月及以上首次复发或转移；预计生存期大于3个月，ECOG体能状态评分为0–2分，心、肺、肝、肾及血液学功能充分；HER-2（0或1+）或HER-2（2+）且FISH检测无基因扩增；腹水细胞学检查找到癌细胞；有可测量或不可测量但可评估病灶；初次治疗。排除标准包括肠梗阻、肠穿孔或消化道出血、活动性感染、并发其他癌症、脑或软脑膜受累、拒绝签署知情同意或不能依从研究要求者。

治疗方案方面，DOS组患者在第1天接受静脉奥沙利铂100 mg/m²和静脉多西他赛60 mg/m²，第1天至第14天口服S-1胶囊。D-SOX组在第1天接受静脉奥沙利铂100 mg/m²，第1天和第8天腹腔灌注多西他赛30 mg/m²，第1天至第14天口服S-1胶囊。S-1剂量根据体表面积调整：体表面积小于1.25 m²者每次40 mg、每日两次；1.25–1.5 m²者每次50 mg、每日两次；大于1.5 m²者每次60 mg、每日两次。每21天为一个周期，每2个周期评价疗效。患者持续接受方案治疗直至疾病进展、出现不可耐受毒性或撤回知情同意。腹腔灌注化疗前，两组患者均放置引流管，在化疗前3–5天根据患者体质每日引流腹水1000–2000 ml，并通过腹腔端口或导管灌注含地塞米松10 mg的生理盐水1000–1500 ml，反复数日后引流腹水。D-SOX组行多西他赛腹腔灌注时，先经引流管腹腔注入含地塞米松10 mg和2%利多卡因5 ml的生理盐水1000 ml，确认患者无不适后，将多西他赛30 mg/m²稀释于生理盐水500 ml中，在30–60分钟内腹腔给药，最后用生理盐水500 ml冲管，术后温水袋热敷腹部，嘱患者定时翻身以促进药物在腹腔内均匀分布。

剂量调整方面，出现3–4级非血液学不良反应、4级血液学不良反应或发热性中性粒细胞减少时，下一周期化疗药物剂量减少25%；若第二次减量后仍出现相同或更高级别毒性反应，或毒性反应导致预设周期延迟超过4周，则应停止该化疗方案。

研究的主要终点为总生存期（overall survival, OS），次要终点包括客观缓解率（objective response rate, ORR）、腹水控制率、腹水细胞学转阴率及不良反应。可测量病灶疗效参照实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）分为完全缓解（complete remission, CR）、部分缓解（partial remission, PR）、疾病稳定（stable, SD）和疾病进展（progressive, PD），缓解率定义为CR或PR患者比例。腹水量采用普通CT五点测量法评价，参照WHO腹水评价标准判定疗效。不良反应根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.0版分级。随访通过门诊、住院或电话进行，末次随访时间为2019年6月20日。

统计分析方面，基于既往研究结果假设D-SOX组和DOS组1年OS率分别为75%和50%，采用Lachin-Foulkes方法，单侧log-rank检验，显著性水平α=0.05，检验效能90%，脱落率5%，目标样本量为78例。采用SPSS 19.0软件进行统计分析，计数资料组间比较采用Pearson卡方检验或Fisher精确检验，生存分析采用Kaplan-Meier生存曲线，log-rank检验和Cox比例风险模型用于比较生存时间并估计预设亚组的风险比。

三、主要研究结果

两组患者在年龄、性别、分化程度、既往化疗史、Lauren分型、腹水量和肿瘤负荷方面无显著差异。所有78例患者均接受了分配的治疗方案，构成全分析集并用于疗效和安全性分析。D-SOX组有2例、DOS组有1例因失访脱落，无剔除病例。D-SOX组中位总生存期为11.7个月（95%CI 9.6–13.8），DOS组为10.3个月（95%CI 9.7–10.8），差异具有统计学意义，风险比（hazard ratio, HR）为0.52（95%CI 0.31–0.86, p=0.005）。D-SOX组的客观缓解率为48.7%（19/39，95%CI 32.3–65.1%），DOS组为41.0%（16/39，95%CI 24.9–57.2%），但差异无统计学意义（p=0.49）。然而，D-SOX组的腹水控制率显著高于DOS组（58.9%，95%CI 42.8–75.1% vs 30.8%，95%CI 15.6–45.9%；p=0.012）。此外，与DOS组相比，D-SOX组腹水缓解中位持续时间更长（5.6 ± 2.0个月 vs 4.4 ± 0.8个月，t’=2.397），腹水细胞学转阴率更高（69.4%，95%CI 53.6–85.3% vs 25%，95%CI 10.1–39.9%），中位转阴周期数更少（3.0 ± 0.8个周期 vs 4.3 ± 0.9个周期，t=−4.171），差异均有统计学意义（分别为p=0.023、p<0.001和p<0.001）。总生存期的森林图亚组分析显示，治疗组与ECOG体能状态（p=0.001）和肿瘤负荷（p=0.021）的交互作用显著，D-SOX对PS评分为1分或仅有腹膜转移患者的生存获益大于PS评分为2分或腹膜转移合并其他转移的患者。

不良反应方面，两组均未出现意外的严重不良事件或治疗相关死亡。最常见的3/4级不良事件为白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血和食欲减退。DOS组3/4级白细胞减少（46% vs 20%，p=0.02）和中性粒细胞减少（54% vs 26%，p=0.01）发生率高于D-SOX组。因血液学不良事件导致的化疗延迟在DOS组更常见（33.3% vs 11.1%，p=0.027）。发热性中性粒细胞减少、腹痛、腹腔端口相关感染、导管阻塞及恶心、呕吐、食欲减退、周围神经炎等可耐受的非血液学毒性方面，两组差异无统计学意义。

四、结论与意义

本研究表明，与传统全身化疗DOS方案相比，多西他赛腹腔灌注联合SOX方案的D-SOX方案在晚期胃癌伴恶性腹水患者中具有更长的总生存期、更高的腹水控制率和腹水细胞学转阴率，且血液学毒性更低，患者耐受性更好。该方案通过全身化疗与局部腹腔灌注相结合的双途径化疗模式，更好地发挥了多西他赛的双重细胞毒作用，同时避免了三种药物联合全身应用所带来的严重血液学毒性。这一结果证实了腹腔灌注化疗在控制恶性腹水这一影响晚期胃癌预后的重要因素方面的优势，为胃癌腹膜转移患者提供了一种有效且耐受性良好的治疗选择。

五、研究亮点

本研究的亮点包括：第一，研究设计针对临床实践中恶性腹水控制这一关键问题，采用腹腔灌注多西他赛联合全身SOX方案，创新性地调整了多西他赛的给药途径和剂量分割方式，即从DOS方案中静脉多西他赛60 mg/m²第1天给药，改为D-SOX方案中腹腔灌注多西他赛30 mg/m²第1天和第8天给药，在保持总剂量相近的同时降低了全身血液学毒性。第二，研究不仅评价了常规的客观缓解率和生存期，还专门评价了腹水控制率、腹水缓解持续时间及腹水细胞学转阴率等与恶性腹水直接相关的疗效指标，更全面地反映了该方案对腹膜转移的特殊治疗价值。第三，亚组分析发现D-SOX方案在ECOG PS评分为1分或仅有腹膜转移的患者中获益更明显，这为临床筛选最适合该方案的患者群体提供了依据。第四，研究证实腹腔灌注多西他赛联合SOX方案的安全性良好，未出现腹腔灌注相关的严重并发症如腹痛、肠梗阻和感染性腹膜炎，且3/4级血液学毒性发生率显著低于DOS方案，这有利于提高患者治疗依从性和完成度。

六、其他有价值的内容

研究讨论部分指出，由于腹膜-血浆屏障的存在和腹膜转移灶血供紊乱，传统化疗药物难以有效渗透腹腔，而紫杉烷类药物具有较高的分子量和腹腔/血浆药时曲线下面积比，多西他赛作为新一代紫杉烷药物水溶性更好，既能穿透肿瘤表面，又易被腹膜毛细血管吸收，发挥双重细胞毒作用。此外，研究还提到2018年日本的PHOENIX-GC研究未显示腹腔与静脉双通道给药的生存优势，但其组间腹水患者分布不均可能是削弱试验组优势的主要原因，而本研究通过纳入大量腹水患者并平衡临床数据，更清晰地显示了腹腔灌注化疗的获益。研究还指出局限性：局限性分隔和包裹性腹水是削弱灌注化疗效果的重要因素，联合热灌注可能是进一步提高该给药模式效率的新研究方向。这些讨论为后续研究提供了重要参考。